Los Factores Genéticos De La Enfermedad De Alzheimer

 

En las autopsias de pacientes de EA se observan ovillos neurofibrilares formados por acúmulos de proteína tau en el interior de las neuronas, dando lugar a un ovillo insoluble. La tau se fosforila en lugares críticos de su estructura y pierde su función estabilizadora de microtúbulos, acumulándose y provocando la muerte neuronal. El LCR, al estar en contacto con el espacio extracelular del cerebro, constituye una muestra idónea para evaluar la actividad bioquímica del cerebro y, por tanto, de los cambios en la misma que tienen lugar en la demencia. Presenta, sin embargo, el inconveniente de extraerse mediante punción lumbar, un método invasivo, a pesar de que presenta pocas complicaciones (1-2). La alteración de estos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) se ha asociado en numerosos estudios a una tasa aumentada de progreso a EA en pacientes con deterioro cognitivo leve y se correlaciona con pérdida de sustancia gris evidenciable por resonancia magnética en regiones del lóbulo temporal medial típicamente afectadas por la EA como el hipotálamo y el córtex entorrinal, antes de que la demencia se manifieste clínicamente (2, 9).

Estudios recientes han evaluado la sensibilidad y especificidad de los marcadores del LCR para diferenciar los valores de los enfermos de Alzheimer de los controles. La proteína tau total demostró una sensibilidad media del 81% y una especificidad media del 91%. Además, combinar las medidas de beta-amiloide 42 y tau en el LCR mejoró el potencial diagnóstico de los marcadores. La ratio de fosfo-tau/beta-amiloide 42 resultó superior en poder diagnóstico a cualquiera de las medidas aisladas en la diferenciación de controles de enfermos, obteniendo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%. Cuando los dos biomarcadores beta-amiloide y proteínas tau fosforiladas se miden positivamente, la probabilidad de desarrollo de EA desde un leve deterioro cognitivo aumenta (5, 10).

Sin embargo, un metaanálisis reciente lleva a ser cautelosos con los resultados presentes en la literatura actual. Se considera que los métodos son muy heterogéneos y los estudios insuficientes para poder establecer estos parámetros como un elemento de diagnóstico único en la práctica clínica habitual, aunque nos estamos acercando a la obtención de marcadores precisos para el diagnóstico de EA en la etapa preclínica (11).

Apolipoproteína E4 (APOE4)

Recientemente se ha relacionado como factor de riesgo genético para la enfermedad del Alzheimer el gen de la apolipoproteína E (APOE), el cual tiene 3 alelos comunes: APOE2, APOE3 y APOE4, siendo la APOE4 el factor de riesgo más importante. Entre el 60 y el 80% de los pacientes con EA tienen al menos un alelo APOE4, que se asocia con riesgo grave, la APOE3 se asocia con un riesgo intermedio, y la APOE2 con el menor riesgo de padecer la enfermedad (12).

Esto se debe a que se ha observado mayor número de placas seniles en los cerebros de pacientes portadores de 2 alelos APOE4, mientras que la posesión del alelo APOE2 disminuía la presencia de dichas placas. Los aminoácidos que marcan las diferencias entre las variantes de la APOE están en las posiciones 112 y 158 (Ver tabla 1: Aminoácidos de las apolipoproteínas). En la APOE4, la arginina de la posición 112 tiene dos propiedades clave: permite la interacción de dominios de la proteína y reduce su estabilidad. Como consecuencia se establecerá una estructura parcialmente plegada, lo que será importante porque los intermediarios reactivos se relacionan con distintos procesos fisiopatológicos (12).

Con la edad, las neuronas deben ser remodeladas y reparadas para mantener las conexiones sinápticas; la APOE participa en estos procesos en los distintos tipos celulares del sistema nervioso central (SNC) incluyendo los astrocitos y algunas neuronas. Las formas APOE2 y 3 son más efectivas en el mantenimiento y reparación normales de las células que la APOE4 debido a sus diferentes características. Las neuronas sintetizan APOE en respuesta a daños, pero la APOE4 es más susceptible a la proteólisis por una serín proteasa, haciendo que los fragmentos generados sean tóxicos para las neuronas, ya que induce a cambios en la síntesis y eliminación del péptido beta-amiloide y aparición de estructuras neurofibrilares similares a ovillos. A su vez, estos fragmentos estimulan la fosforilación de la proteína Tau, que también contribuyen a dicha formación ovillar. La neurotoxicidad se relaciona con la capacidad de los fragmentos de APOE de penetrar la membrana plasmática y entrar en el citosol e interaccionar con citoesqueleto y mitocondrias, provocando alteraciones funcionales (12).

Por lo anteriormente expresado, la APOE4 puede servirnos en la actualidad para la detección precoz de EA, así como un abordaje directo de esta proteína para evitar los cambios neurodegenerativos, mediante fármacos que corrijan la estructura y bloqueen la acción dañina de la APOE. Los esfuerzos y avances en investigación van encaminados sobre esta línea.

Genes y mutaciones que se pueden detectar en la demencia

Los factores genéticos que se relacionan con la demencia tipo Alzheimer familiar de inicio precoz, está ligado a los cromosomas 1,14,21; mientras que las formas de inicio tardío aparecen ligadas a los cromosomas 12 y 19. Los individuos enfermos sin antecedentes familiares de enfermedad, en la mayoría de estos , no pueden ser explicados desde el punto de vista genético, aunque se han señalado hipótesis que plantean la acción de tóxicos o agentes infecciosos no identificados que inciden en los aspectos genéticos y sus posibles mutaciones. Entre estos genes se destacan los de las presenilinas-1 y 2, y el de la APOE4, de la que hemos hablado con anterioridad. (13)

Se ha demostrado la existencia de un locus en el cromosoma 14 (14q 24.3) en un grupo de familias con enfermedad de Alzheimer en fase precoz (EAFP). En este cromosoma se aisló el gen denominado S 182, que codifica la síntesis de presenilina-1. Al menos 4 mutaciones diferentes se han encontrado en el gen de la presenilina-1, lo que supone un cambio de aminoácidos, cuya alteración representa alrededor de 30-50 % de los casos de EAFP (14).

El gen de la presenilina-1 se expresa en diferentes regiones del cerebro, en el músculo esquelético, en el riñón, en el páncreas, en la placenta y en el corazón y se cree que puede tener un papel importante en el proceso de apoptosis. La mayoría de las mutaciones se encuentran ligadas al exón 5 y al exón 8. Las afectaciones en el gen presenilina-1, en ambos axones, muestran una diferencia significativa con respecto a la edad de comienzo de la enfermedad (14).

El gen de la presenilina 2 (PS-2) también contiene 10 exones, y presenta un 67 % de homología respecto a la secuencia de aminoácidos de la presenilina -1, y, por tanto, presenta homología en función. Se piensa que las mutaciones de este gen pueden causar un aumento en la apoptosis y como consecuencia acelerar el proceso neurodegenerativo. En las familias con EAF que presentan mutaciones en el gen presenilina-1 la edad media de comienzo es mucho más temprana (45 años, rango entre 29 y 62 años) que las familias con mutaciones en el gen presenilina-2 (52 años, rango entre 40 y 88 años) (14).

Conclusiones

Los biomarcadores de neurodegeneración beta-amiloide 42, Tau y fosfo-tau del LCR, y la T-tau plasmática se asocian fuertemente con la enfermedad de Alzheimer y con el deterioro cognitivo leve en numerosos estudios. El cribado genético también puede contribuir al diagnóstico, pues dos alelos APOE4 se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de demencia siendo el paciente más susceptible a la proteólisis, y los fragmentos generados tóxicos para las neuronas, inducen a cambios en la síntesis y eliminación del péptido beta-amiloide y aparición de estructuras neurofibrilares similares a ovillos.

Sin embargo, la heterogeneidad y la cantidad insuficiente de la investigación hasta la fecha conducen a un estado de incertidumbre con respecto al valor de estas pruebas en la etapa preclínica. Se debe prestar especial atención al riesgo de diagnóstico excesivo de demencia en la práctica diaria. En este sentido, debemos tratar la EA como una enfermedad multifactorial derivada de etiologías heterogéneas y cuyos mecanismos fisiopatológicos no están aún establecidos con certeza. Se requerirá un enfoque combinatorio de biomarcadores, imágenes y fluidos integrado con el cribado genético y los tests de deterioro cognitivo. Además, será necesario establecer estándares para la recolección de muestras y la calibración unificada de instrumentos para evitar la variabilidad y establecer unos parámetros más específicos. En conjunto, los resultados nos llevan a pensar que la investigación se está acercando cada vez más al desarrollo de una herramienta de diagnóstico fiable y precisa que conducirá al descubrimiento de estrategias terapéuticas eficientes para combatir la aparición de demencia. 

17 April 2021
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