Ciclo Celular, Las Implicaciones en La Apoptosis, El Cáncer y El Daño en El DNA

Con este trabajo se pretende aportar una idea general de la complejidad del ciclo celular, debida a las numerosas regulaciones que tienen lugar en él. Se explica brevemente las fases del mismo, las implicaciones en la apoptosis y el cáncer, y la respuesta al daño en el DNA. Posteriormente, se detalla la gran precisión del ciclo en los diferentes puntos de control. Finalmente, se informa sobre algunas de las investigaciones actuales relacionadas con varias enfermedades.

Abreviaturas

ATM – Proteína ATM serina/treonina quinasa (ataxia telangiectasia mutated)

ATR – Proteína ATR serina/treonina quinasa (ataxia telangiectasia and Rad3 related)

CDK – Quinasa dependiente de ciclina (Cyclin-dependent kinase)

DBS – Daño por rotura de doble cadena (Double-strand break)

MAPK – Proteína quinasa activada por mitógeno (Mitogen-Activated Protein Kinase)

MRN – Complejo Mre11-Rad51-Nbs1

pRB/ RB – Gen/Proteína retinoblastoma

Introducción

En el año 2001, por sus descubrimientos sobre las claves reguladoras del ciclo celular, los científicos británicos Timothy Hunt, Paul Nurse, y el estadounidense Leland Hartwell ganaron el premio Nobel de Medicina. Gracias a sus investigaciones, se conoce mejor el mecanismo de control de los procesos de división de las células y se identificaron algunas de las moléculas clave que los regulan.

Además, sentaron las bases conceptuales del ciclo celular que se pueden resumir en:

• El ciclo celular es una secuencia de acontecimientos organizados temporalmente.
• Cada uno de ellos comienza con la finalización del anterior, siendo un proceso regulado por una serie de controles a lo largo del ciclo.
• Existen señales que relacionan los sucesos.
• Algunos acontecimientos son limitantes para la progresión del ciclo.

Se puede definir el ciclo celular como un conjunto ordenado de procesos en los que se produce un crecimiento de la célula, los componentes celulares se duplican, y una división en células hijas. Se inicia con la generación de una nueva célula, y termina en el momento que dicha célula origina nuevas células hijas.

En eucariotas, existen dos fases de crecimiento: G1 y G2 (sus nombres provienen de la palabra en inglés: gap, intervalo), que son periodos en los que la células obtienen masa, integran factores de crecimiento, organizan un genoma replicado y se preparan para la segregación cromosómica. La replicación del ADN se limita a una síntesis discreta o fase S, y la segregación cromosómica se lleva a cabo en la fase M.

Este complejo mecanismo requiere una gran precisión en los puntos de control, los cuales monitorean el orden, la integridad y la fidelidad de los principales eventos del ciclo celular. Además, previenen que las alteraciones genéticas se propaguen a generaciones posteriores, proporcionando una barrera para el desarrollo del cáncer.

Muchos de estos mecanismos, han sido ampliamente estudiados en organismos simples como las levaduras, debido a que tienen un origen antiguo y están altamente conservados. En cambio, otros han evolucionado en organismos superiores, controlando destinos celulares alternativos con una impacto significativo en la supresión tumoral.

Fases del ciclo celular

El ciclo celular se divide en etapas, a través de las cuales la célula pasa de una división celular a la siguiente; duplicando su contenido y, después, dividiéndose en dos.

La duración del ciclo celular difiere según la especie y los tejidos a los que pertenezca la célula, dependiendo, también, de factores externos como la temperatura o los nutrientes disponibles. Las mayores variaciones de tiempo se producen en la fase G1. Por ejemplo, las células de un mamífero en división tardan aproximadamente 24 horas, sin embargo, en Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) la duración es de 8 horas. En algunas bacterias como E.coli, el ciclo celular se completa en solo 3 minutos.

El ciclo celular se divide en dos fases:

1. El periodo preparatorio o interfase, que se subdivide en: fase G1, fase S y fase G2. Durante esta, varía el grado de condensación del material genético y el contenido de ADN, sin modificarse el número de cromosomas. Puede tener una duración de días, semanas o más tiempo, según el linaje celular y las condiciones ambientales o fisiológicas imperantes. La primera fase del ciclo celular es la G1, en la que se produce el crecimiento celular con síntesis de proteínas y ARN, como resultado de la expresión de genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo. Además, algunos orgánulos se duplican. Su duración es de 6 a 12 horas, tiempo en el que duplica su tamaño y masa. Al final de esta fase, existe un punto de restricción R, en el que se repara el ADN dañado, que se explicará más adelante. La intersafe continúa con la fase S, en la que se produce la síntesis del ADN, los cromosomas se duplican y forman dos cromátidas idénticas. A la vez, se duplican las proteínas nucleares. Su duración es aproximadamente la mitad de la del ciclo celular completo en mamíferos (10-12 horas). Una vez que se han duplicado los cromosomas, la célula entra en un segundo periodo de crecimiento, la fase G2, en la que continúa la síntesis de proteínas y de ARN, y se prepara para la división celular. Termina cuando la cromatina comienza a condensarse al inicio de la mitosis, siendo su duración de 3-4 horas.
2. La fase mitótica o fase M en la que se produce la división en las dos células hijas idénticas. Se divide en mitosis o meiosis, en la cual los cromosomas duplicados se dividen en dos núcleos realizando un reparto del material genético nuclear, para lo que se ensamblan las estructuras necesarias; y en citocinesis, donde toda la célula se divide en dos células hijas, es decir, la división del citoplasma. En mamíferos suele durar de 30 minutos a 1 hora. En el proceso de mitosis, cada célula hija recibe un juego completo de cromosomas (células diploides) y es genéticamente idéntica a la célula progenitora. Existen varias diferencias en la meiosis, ya que se reparte una sola copia de cada cromosoma (células haploides) y la mitad del citoplasma a cada una de las dos células hijas.

 

Fase G0

Se inicia con células en reposo, que se encuentran en la fase G0, estas tienen que ser estimuladas por factores de crecimiento para entrar en el ciclo celular, ya que esta etapa se encuentra fuera del ciclo. Las células que se están en la fase G0 se encuentran en un estado vegetativo, pueden ser: quiescentes que proceden de la fase G1 y pueden permanecer en un estado inactivo o en reposo durante un periodo indeterminado de tiempo, mientras que no se necesiten células nuevas, ya que pueden regresar al ciclo celular. También pueden ser células senescentes que no pueden volver al ciclo celular, estas aseguran que las secuencias de ADN dañadas o defectuosas no pasen a las células hijas.

Esta fase se relaciona con el estado post-mitótico. Algunos tipos de células, como las neuronas o células musculares esqueléticas, al alcanzar la madurez, entran en la fase G0, y realizan sus funciones para el resto de la vida del organismo.

Las células del hígado también se encuentran en fase G0, y se dividen sólo una o dos veces al año o ante estímulos como una injuria en el tejido. Esto no implica inactividad, ya que los hepatocitos son unas de las células más activas metabólicamente.

Este hecho ha conducido a estudios biotecnológicos, como el realizado por Liu, D.Z y Ander, B. P., en la Universidad de California. Se han encontrado aplicaciones importantes, debido a que si una neurona, en lugar de inducir su muerte celular, es capaz de permanecer más tiempo en G0 las enfermedades neurodegenerativas podrían ser menos dañinas. O se podría inducir a G0 a una célula cancerosa para que esta no se replicara. Sin embargo, esto solo será posible si los mecanismos de señalización son diferentes en los NPCs que dividen en el cerebro adulto, sino, se podrían provocar daños cognitivos. Esto es debido a que, las estrategias de inhibición no son específicos de células porque también bloquean la proliferación de células importantes del cerebro, perjudicando la neurogénesis del cerebro adulto.

Apoptosis y cáncer

En tejidos normales existe un balance entre la generación de células nuevas y la pérdida de células a través de la muerte programada o apoptosis, que es un proceso altamente controlado. La célula dañadas a través del tiempo son eliminadas y, gracias a este método, pueden ser renovadas. La apoptosis equivale a un “botón de autodestrucción”, con el cual se puede regular el número de neuronas durante el desarrollo del sistema nervioso, eliminar linfocitos que no funcionan correctamente o se pueden “moldear” las formas de un órgano en desarrollo, eliminando células específicas.

La apoptosis ayuda a prevenir el desarrollo del cáncer eliminando cualquier célula fuertemente dañada. Debido a que, si este proceso no ocurre, las células dañadas pueden sobrevivir, transformándose en células cancerosas, que han escapado a los controles normales de división y muerte celular, ya que comienzan a proliferar de modo descontrolado. Esto puede dar lugar a la formación de una masa de células denominada tumor.

Daño en el ADN

El ADN resulta dañado cuando se altera o cambia su secuencia, acción provocada por agentes físicos, químicos o biológicos conocidos como mutágenos. Pueden ser agentes endógenos, generados por el propio metabolismo, o exógenos, procedentes del exterior. Dependiendo del tipo de mutágeno (agentes alquilantes, radicales libres, luz ultravioleta, rayos X, etc.), existen diferentes daños.

Se pueden producir lesiones oxidativas, provocadas por ejemplo por radicales libres o peróxido de hidrógeno, siendo las más peligrosas y difíciles de reparar las que producen el daño por rotura de doble cadena (DBS), pues provocan translocaciones cromosómicas, mutaciones puntuales, inserciones y deleciones. Este daño es potencialmente letal para las células, por lo que deben de ser rápidamente reconocidos y reparados. Para lo cual, existen mecanismos celulares que reconocen DBSs. En puntos de control, las proteínas son capaces de retrasar el progreso del ciclo celular para facilitar la reparación.

Gracias al estudio de estas roturas, ha sido posible comprender cuál es la señal que emiten las lesiones en el ADN y cómo afecta a las numerosas rutas celulares implicadas, movilizadas fundamentalmente por dos proteínas quinasas asociadas: ATM y ATR, que pertenecen a la familia de proteínas PI3-kinasa (PIKK).

La familia PIKK incluye a distintos miembros con una estructura en común: ATR, ATM, DNAPKcs, mTOR y hSMG1; todos ellos relacionados con los procesos de señalización después del estrés celular.

La rotura de la doble cadena es la señal que activa a las proteínas ATM y DNA-PKcd y la ATR responde a una rotura de cadena simple. ATM es rápidamente reclutada al lugar donde se ha producido DSB, sufre autofosforilación y se separa en monómeros. También se recluta el complejo Mre11-Rad51-Nbs1 (MRN) que es el sensor primario, y, después, pasa a ser sustrato del ATM fosforilado.

ATR se une en una fase tardía y mantiene fosforilados los sustratos específicos, esta redundancia de fosforilación, añade mayor complejidad a la respuesta. Además, ATR también responde a daños del ADN a los que no responde ATM, porque se desfosforilan algunos de sus sustratos, por ejemplo a radiación UV, horquillas de replicación bloqueadas e hipoxia.

Regulación

El ciclo celular se encuentra altamente regulado en distintos puntos y, también, por diversos factores con los que interacciona, como la falta de nutrientes, el tamaño de la célula, los cambios de temperatura, los cambios de pH, etc. Estos factores pueden provocar la disminución de la velocidad o la detención del crecimiento y de la división celular, asegurando que las células no se dividan en condiciones desfavorables.

La proliferación celular se da de manera controlada de acuerdo con las necesidades generales del organismo. Algunas células se dividen a gran velocidad; las células nerviosas, al madurar pierden la capacidad de dividirse; las hepáticas, conservan su capacidad de división, pero no la utilizan, sólo se dividen si se elimina parte del hígado, hasta que el hígado alcanza su tamaño normal.

Tamaño celular

El tamaño celular es crítico para regular la cantidad de material genético y biosintético, la distribución de nutrientes y la función del oŕgano. La célula debe duplicar su contenido exactamente antes de la división.

Se ha observado que el tamaño de las células hijas afecta a la progresión del ciclo, por ejemplo, las células grandes aceleran la progresión a través de G1 y/o G2, y las pequeñas retrasan la salida de las fases de crecimiento. Debido a esto, se ha propuesto la existencia de unos puntos de control en G1 y G2 de tamaño de celda. No obstante, la ubicación de estos puntos de control y como afectan al cambio de tamaño, varía mucho en las diferentes especies y tipos de células.