Importancia de lCobre para la Fisiología Humana
El cobre sirve como un cofactor de enzimas que están involucradas de manera crítica en la respiración (citocromo c oxidasa), activación de péptidos neuroendocrinos (peptidil-α-monooxigenasa), pigmentación (tirosinasa), síntesis de catecolaminas y depuración (dopamina, β-monooxigenasa), defensa radical (superóxido dismutasas [SOD], SOD1 y SOD3) y muchos otros procesos celulares. En la sangre, la ceruloplasmina, principal proteína que transporta cobre, contiene seis átomos de esté por molécula (holoceruplasmina), pero puede estar presente como la proteína sin el cobre (apoceruloplasmina).
El consumo normal en la dieta y la absorción de cobre, contribuido principalmente por legumbres, papas, nueces y semillas, chocolate, carne de res, vísceras y mariscos, normalmente exceden la demanda metabólica y los niveles apropiados se controlan mediante la regulación de la excreción biliar de cobre. Sin embargo, estos mecanismos homeostáticos son afectados en la enfermedad de Wilson.
El equilibrio de cobre normalmente se mantiene mediante una red de proteínas, que incluye transportadores de cobre transmembrana, proteínas portadoras de cobre citosólicas, moléculas de almacenamiento de cobre (metalotioneínas) y enzimas que requieren cobre. Además, las proteínas que no se unen directamente al cobre, sino que regulan la abundancia o actividad de las proteínas de unión / transporte del cobre también contribuyen a la homeostasis del cobre celular. Esta red reguladora incluye proteínas adaptadoras, quinasas, componentes de la maquinaria de tráfico celular, así como proteínas de unión a ADN y ARN. Los mecanismos que regulan la homeostasis del cobre son específicos de las células y los tipos de células difieren significativamente en la abundancia, distribución y comportamiento celular de sus principales moléculas homeostáticas de cobre y sus reguladores. Sin embargo, el mismo conjunto de proteínas del núcleo regula la homeostasis del cobre en la mayoría de las células.
El cobre ingresa principalmente a las células a través del transportador de cobre de alta afinidad 1 (CTR1). Chaperones de cobre, por ejemplo, copper chaperon for superoxide dismutase (CCS) y la proteína antioxidante 1 (Atox1), envían el cobre a objetivos intracelulares específicos. ATP7A y ATP7B transportan cobre a la red trans-Golgi para su posterior incorporación en enzimas dependientes de cobre y a la membrana celular para la excreción de cobre que esté presente en exceso.
Los hepatocitos del hígado son el sitio de dos procesos fisiológicos importantes que involucran el cobre: primero, la ATP7B proporciona cobre para su incorporación en la apoceruloplasmina para la síntesis de ceruloplasmina funcional; en segundo lugar, la ATP7B facilita el proceso de excreción de cobre biliar. La inactivación de ATP7A (el gen asociado con la enfermedad de deficiencia de cobre cerebral, o enfermedad de Menkes) o ATP7B produce un marcado desbalance de cobre, junto a la inactivación de enzimas específicas dependientes de cobre, y se manifiesta clínicamente como Menkes o WD, respectivamente. Además, el síndrome de MEDNIK (retraso mental, enteropatía, sordera, neuropatía, ictiosis y queratodermia) está causado por mutaciones en el gen de una proteína adaptadora que participa en el tráfico intracelular de ATP7A y ATP7B .
Las mitocondrias utilizan el cobre celular para la respiración y también son reguladores clave del equilibrio del cobre celular. No está claro cómo se distribuye el cobre entre las proteínas de cobre citosólicas y las proteínas de unión a cobre en las mitocondrias. Un modelo sugiere que un gradiente de afinidades de unión proteína-cobre y, presumiblemente, la abundancia relativa de proteínas regula la división del cobre entre las proteínas citosólicas. Las mutaciones inhibitorias en las proteínas SCO1 y SCO2, que facilitan la incorporación de cobre en el citocromo c oxidasa, dan como resultado una disfunción mitocondrial y una homeostasis celular de cobre alterada. El conocimiento de la red homeostática de cobre en general continúa expandiéndose, y su conexión con numerosos procesos celulares se hace cada vez más evidente.
Recientemente, se han descubierto nuevas funciones para el cobre en los procesos fisiológicos normales y en la fisiopatología de la enfermedad. Por ejemplo, se ha hecho evidente que el desequilibrio de cobre es un factor que contribuye a la inestabilidad homeostática lipídica . El metabolismo lipídico anormal asociado con una sobrecarga de cobre o una deficiencia se observa comúnmente en trastornos como WD, NAFLD y diabetes. Además, los procesos fisiológicos importantes, como el ensamblaje de quilomicrones, angiogénesis, la mielinización de las neuronas, la cicatrización de las heridas y la respuesta inmune dependen de la homeostasis del cobre. El papel del cobre en la proliferación celular y la angiogénesis está encontrando sus primeras aplicaciones en la práctica clínica como el agente de unión a la proteína de cobre (tetratiomolibdato), se está evaluando en pacientes con cáncer.
