Ensayos Cientificos Completos: Profármaco Antviral, Baloxavir Marboxil
Ensayos cientificos completos: Profármaco Antiviral
El Baloxavir marboxil (ácido 5-hidroxi-4-piridona-3-carboxilo) es un nuevo profármaco de naturaleza antiviral pensado para tratar pacientes infectados por diferentes variedades del virus de la influenza. Actúa inhibiendo la endonucleasa cap-dependiente que los virus gripales necesitan para su replicación. Su administración es por vía oral, y este es hidrolizado a baloxavir (forma activa) por el enzima arilacetamida deacetilasa en el intestino delgado, sangre e hígado.
La elaboración de este nuevo fármaco responde a la necesidad de nuevos agentes antivirales efectivos para el tratamiento y la prevención de infecciones desencadenadas por el virus de la gripe. A día de hoy hay dos tipos de agentes ampliamente disponibles en el mercado para tratar esta enfermedad, los inhibidores del canal iónico M2 y los inhibidores de la neuraminidasa. No obstante, muchas de las nueva cepas de la influenza son resistentes a los inhibidores del canal M2, y probablemente en el futuro aumente el número de cepas resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa. Por lo tanto, la elaboración de nuevos fármacos que exploren nuevas vías para combatir a la influenza va a ser necesaria en los próximos años.
El complejo de polimerasa del virus de la influenza es una de las dianas que ha recibido mas atención, para el desarrollo de agentes antivirales, en los últimos años. El heterotrímero de polimerasa está compuesto por tres subunidades de naturaleza proteica(proteína básica de polimerasa 1, proteína básica de polimerasa 2 y proteína ácida de polimerasa que están altamente conservadas en multitud de virus y son esenciales para una replicación viral eficiente.
Uno de los fármacos que actúa inhibiendo el complejo de la polimerasa es el favipiravir (Avigan) el cual inhibe a la subunidad PB1 de la polimerasa, este fue aprobado en Japón en 2014 para el tratamiento de nuevos virus de influenza que no responden a otros fármacos. No obstante ha demostrado una eficacia terapéutica inconsistente en ensayos de pacientes infectados por influenza son complicaciones.
El Pimodivir es otro fármaco que actúa sobre la polimerasa, inhibiendo a la subunidad PB2, en este caso. En los ensayos ha demostrado ser eficaz mediante su uso individualmente o en combinación con oseltamivir y está avanzando en el desarrollo clínico.
Baloxavir marboxil por su parte ha demostrado poseer actividad antiviral contra los virus de la influenza A y B in vitro, incluidas las cepas resistentes a los agentes antivíricos actuales.
Cuerpo Mecanismo de acción
El genoma de los virus gripales está compuesto por ocho segmentos de ARN monocatenario negativo que suman unas 12.000 pares de bases en total. Estos fragmentos se replican a través del complejo transcripcional que está constituido por una ARN-polimerasa heterotrímera formada por tres subunidades proteicas que son necesarias para la replicación viral. La transcripción de los ARN mensajeros virales depende de un mecanismo único denominado “cap-snatching”. En este mecanismi la subunidad PB2 se une al extremo cap del ARN premensajero de la célula infectada para ser posteriormente escindida por la endonucleasa cap-dependiente (ECD) gripal en la proteína PA que se encarga de producir un fragmento de entre 9 y 13 bases del extremo 3 ́-cap que actúa como iniciador de la ARN- polimerasa viral. Este proceso es esencial para el inicio de la replicación viral y por ello es potencialmente una buena diana terapéutica que pueden aprovechar nuevos fármacos .
Se han probado varios inhibidores químicos de la ECD pero sólo el ácido 5-hidroxi-4- piridona-3-carboxilo (baloxavir marboxil) ha mostrado eficacia in vitro frente a los virus gripales A y B. Los estudios realizados por Noshi et al [3] han verificado la capacidad del baloxavir para bloquear la ECD sobre la proteína PA en el proceso de transcripción viral, inhibiendo de este modo la replicación del virus. Esta actividad se presenta tanto en los virus gripales A como B así como con virus de otras especies animales, este amplio espectro de acción puede deberse la elevada conservación evolutiva de los aminoácidos en el centro activo del enzima ECD.
No obstante se han encontrado algunos mutantes que presentan sustituciones en la posición 38 del aminoácido isoleucina por valina o treonina que pueden ocasionar una menor efectividad del fármaco. Boloxavir sigue siendo capaz de actuar a pesar de estos polimorfismos pero su eficacia se ve algo disminuida contra los virus que posean estas sustituciones. La incidencia de estas mutaciones presentan porcentajes bastantes bajos, por lo que se estima que la aparición de estas cepas de baja sensibilidad es sólo el resultado del tratamiento con este fármaco, es decir todavía no se han descrito cepas gripales que posean estas mutaciones en pacientes que no son tratados con boloxavir. Estos mutantes presentan una disminución de la sensibilidad frente a baloxivir de 30-50 veces en la gripe A y de unas 7 veces en gripe B.
Ensayos clínicos
A continuación se exponen diferentes ensayos clínicos que se han realizado en los últimos meses en pos de caracterizar los posibles efectos secundarios del baloxavir, y su eficacia clínica contra diferentes variedades del virus de la influenza en diferentes grupos demográficos de la población.
Koshimichi et al han realizado un ensayo en fase 1 con humanos sanos con objeto de evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de este nuevo fármaco. El estudio se componía de dos grupos de voluntarios, el primero de ellos recibía una única dosis del medicamento por vía oral, se pusieron a prueba 5 dosis diferentes (6, 20, 40, 60 o 80 mg) y cada una de ellas eran administradas a 6 voluntarios. El segundo grupo estaba compuesto por 15 sujetos y se les administraba el fármaco en 2 dosis: una dosis de 20 mg antes de comer y otra al terminar. Todas las dosis del fármaco fueron muy bien toleradas por los voluntarios, se presentaron escasos efectos adversos leves y ninguno grave. También se midieron las concentraciones en el plasma sanguino después de la administración, y se concluyo que las mayores concentraciones se alcanzaba a las 3,5 horas después de la ingesta y la vida media de eliminación entre las 49 y 91 horas .
Hayden et al han realizado una serie de ensayos clínicos Fase II y III (en personas japonesas y americanas de entre 12-64 años) aleatorizado, doble ciego en personas sin factores de riesgo no hospitalizadas y con gripe sin complicaciones. Se observó como una sola dosis oral de baloxavir de 40 o 80 mg se toleraba perfectamente, y disminuía la duración de los síntomas de la gripe de manera muy similar a la reducción lograda por el medicamento oseltamivir. No obstante, el mayor logro de este estudio es la demostración de que el fármaco consigue una reducción significativa en el tiempo de excreción viral con respecto el oseltavir y el grupo placebo, esto es importante porque así disminuye el periodo de tiempo en el que un paciente es contagioso.
Hace poco se ha presentado un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego y con placebo +/- de oseltamivir para el tratamiento de pacientes con riesgo de gripe grave que cuenta con 2184 sujetos de estudio. Los criterios de inclusión establecidos fueron que los sujetos tuvieran una edad superior a 12 años, padecieran fiebre y síntomas compatibles con gripe de menos de 48 horas de inicio y la presencia de alguno de los criterios de riesgo establecidos por el CDC como el asma o la enfermedad pulmonar crónica. La dosis era establecida en función del peso, y dependiendo ese mismo era una dosis única de 40 o 80 mg. Tras los análisis se averiguó que un 53% de los pacientes obtuvieron una disminución cuantificable de los síntomas clínicos (47% con gripe A (H3N2), 6,9% con gripe A (H1N1)pdm y 41,6% con gripe B). Esta reducción fue considerablemente mayor con baloxavir que con placebo y que con el oseltamivir. El tiempo medio de desaparición de la excreción viral tuvo la mitad de duración en los pacientes tratados con baloxavir con respecto a los tratados con otras terapias. Los efectos secundarios adversos también fueron de menor frecuencia en baloxavir y la incidencia de efectos adversos serios similares a los de otra terapias. De este modo se concluye que en los pacientes con riesgo de gravedad frente a la gripe, baloxavir es bien tolerado y se asocia a una recuperación mas precoz reduciendo las complicaciones y el tiempo de excreción viral, siendo en todo ello superior a oseltamivir como respalda el ensayo de Hayden.
Otros estudios que se han realizado tratan de analizar las posibles interacciones que puedan surgir mediante el uso conjunto del baloxavir y el oseltavir para el tratamiento de la influenza. Estos estudios se han realizado tanto in vitro como in vivo con objeto de analizar su eficacia conjunta en casos graves de gripe. Kawaguchi et al han realizado un estudio en Fase I con 18 adultos sanos que recibieron tres tipos de tratamiento: (a) una sola dosis de baloxavir oral de 40 mg; (b) una dosis de 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante cinco días; y (c) una sola administración de baloxavir 40 mg en combinación con 75 mg dos veces al día de oseltamivir durante cinco días. La conclusión obtenida por el estudio sugiere que la combinación de estos dos.
fármacos muestra una actividad antiviral sinérgica frente a los virus de la influenza. Esta combinación es capaz de inhibir el efecto citopático inducido por la cepa gripal A/PR/8/34. En los ratones infectados con dosis letales de gripe, el tratamiento con baloxavir (0,5 mg/Kg) mas oseltamivir (10 mg/Kg) producía un mayor efecto protector disminuyendo la mortalidad de los animales. Por lo tanto parece que esta combinación podría ser eficaz para los pacientes con gripe grave o complicada.
Conclusiones
El Baloxavir marboxil (ácido 5-hidroxi-4-piridona-3-carboxilo) es un profármaco que utiliza una diana terapéutica innovadora con respecto los principales fármacos antivirales que podemos encontrar en el mercado a día de hoy. Debido a su reciente desarrollo la probabilidad de encontrar variantes de la influenza resistentes al tratamiento con boloxavir son escasas actualmente, por lo que viene muy bien para tratar a pacientes con variables de la gripe resistentes a los antivirales basados en inhibidores del canal iónico M2 o a los de la neuraminidasa. No obstante, hay que realizar un seguimiento de la posible aparición de cepas menos sensibles al uso del baloxavir, ya que, se han detectado polimorfismos en el gen de la proteína PA durante el tratamiento de pacientes con este mismo, y hay que estar preparados para la posible propagación de estas mutaciones en el el futuro.
Además, aun se precisa de más tiempo para la realización de ensayos clínicos adicionales para caracterizar correctamente a este nuevo fármaco. Se requiere del desarrollo de estudios aleatorizados sobre su eficacia en sujetos menores de 12 años y mayores de 65, en embarazadas etc.
Por ultimo cabe remarcar que el desempeño del baloxabir eficaz comparado con el desempeño de otros fármacos antivirales como el oseltamivir, el cual era superado en, prácticamente, todos los sentidos. Al mismo tiempo los ensayos de Kawaguchi et al con el uso mixto de oseltavir y baloxabir muestra resultados prometedores. En base a este podemos concluir que baloxabir tiene el pronóstico de ser un medicamento bastante polivalente y eficaz contra el virus de la influenza.
