La Enfermedad Autoinmune Más Conocida, Lupus
Introducción
El Lupus eritematoso sistémico (Systemic lupus erythematosus o LES) es una de las enfermedades autoinmune más conocidas que afecta a un núcleo bastante grande de la población, en su mayoría mujeres adultas. Está influenciado por multitud de factores desde ambientales hasta hormonales, siendo los factores genéticos los determinantes en la enfermedad.
Él LES se caracteriza por la activación y multiplicación de los linfocitos B autorreactivos y por la producción de autoanticuerpos (que atacan al individuo que lo produce), causando la formación de complejos inmunes y provocando daño a nivel del tejido u órgano en el que se establezcan de manera no especifica. Entre los autoanticuerpos que se expresan en el LES, en la mayoría de los casos podemos encontrar anticuerpos de DNA de doble cadena (anti DNAsd).
El mecanismo de acción del LES es bastante complejo y requiere de la participación de multitud de componente del organismo afectado, como son las citocinas, células dendríticas, etc. Él LES no se presentan de la misma manera en todas las personas afectadas. Las patologías cambian dependiendo del órgano que afecte, pues lo síntomas y tratamientos serán específicos para los distintos pacientes.
Desarrollo
El Lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune, crónica e inflamatoria caracterizada por un daño a cualquier órgano, células y tejidos. Al ser autoinmune se produce una pérdida de la tolerancia, es decir de discriminar los agentes extraños de los agentes propios, por tanto los linfocitos reconocen a estos antígenos propios y provocan su eliminación con la producción de anticuerpos. Estos anticuerpos forman complejos inmunes con los antígenos que se depositan en las membranas, favoreciendo que se produzca la inflamación local y en consecuencia originan ese daño. Además el LES se caracteriza por reincidencias periódicas de inflamación y lesión en articulaciones, tendones, otros tipos de tejidos conectivos y algunos órganos.
Factores desencadenantes del lupus
Se han hecho bastantes estudios en cuanto a averiguar que factor es el desencadenante en la enfermedad. Los estudios se han establecido en torno a tres factores. El primer factor a tener en cuenta es el factor hormonal. Como se ha comentado anteriormente la enfermedad afecta en su mayoría a mujeres, pero perjudica principalmente a mujeres adultas (en época fértil). Esto es debido a la concentración de una hormona en el organismo, llamada estrógenos.
Se ha visto que la concentración de estrógenos aumenta la pérdida de la tolerancia reduciendo la apoptosis y facilitando la perpetuación de los linfocitos B autorreactivos, a través del incremento en la expresión génica de los linfocitos T CD40l. Este CD40L es el ligando del CD40 de los linfocitos B, por tanto esta interacción de receptores es fundamental en el aumento y diferenciación de los linfocitos B. También se ha comprobado que en mujeres que han pasado la menopausia, la predisposición a padecer la enfermedad es mucho más pequeña, debido a que presentan baja concentración de estrógeno. Sin embargo se han dado evidencias que existen otros factores que con mayor frecuencia serán las desencadenantes en la enfermedad.
Otro factor a tener en cuenta es el ámbito ambiental, tanto los factores infecciosos como pueden ser virus y factores no infecciosos como productos químicos. Entre los factores infectos podemos encontrar el virus de la inmunodeficiencia adquirida y el retrovirus, aunque se considera que pueden ser consecuencia indirecta de la enfermedad y no se han realizados muchos estudios en este campo.
Uno de los factores no infecciosos más ligados al LES son los rayos ultravioletas, ya que provocan un desencadenamiento de la respuesta inmune, cuando se presenta la enfermedad puede provocar un brote o bien alteran el DNA y las proteínas intracelulares de forma que se tomen como si fueran antígenos. Incluso se ha visto que el lupus puede ser inducido por fármacos.
Por ultimo tenemos que tener en cuenta que existe un factor genético, de hecho este factor es uno de los más importantes, ya que se ha visto que la combinación de una serie de genes contribuye al padecimiento de la enfermedad.
Estos genes pertenecen al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), aunque existen otros que no pertenecen al MHC y que son aquellos que controlan la producción de citoquinas, la proliferación de los linfocitos, la hiperactividad y la regulación positiva de los antígenos diana en algunos tejidos.
También se ha observado deficiencias en los genes del sistema del complemento, afectando a la eliminación de los inmunocomplejos y del proceso de apoptosis, lo que conlleva al fracaso de la tolerancia del organismo.
Incluso existe algunos pacientes de LES, que presenta una deficiencia en los receptores Fc que conlleva a una mala regulación en cuanto a la activación de los linfocitos B o bien no se produzca una atenuación de las respuestas inflamatorias.
En conclusión para que una persona pueda padecer la enfermedad, además de ser portador de una combinación de genes, deberá someterse a una combinación de factores ambientales para que se desarrolle el fenotipo del lupus.
Mecanismo de la enfermedad
En este apartado se estudiaran los anticuerpos que se encuentran en la enfermedad, los antígenos que desencadenan esa respuesta inmune y el mecanismo de acción que se lleva a cabo para producir el daño.
Antígenos implicados
Normalmente en él LES los antígenos se forman debido a la mala regulación en la eliminación de restos celulares (DNA, RNA, proteínas nucleares, etc.), es decir en la apoptosis. En personas sanas el sistema fagocítico (macrófagos entre otros) degradan estos restos antes de su liberación, sin embargo en el LES se transportan en vesículas para ser liberados sin previa degradación o se instauran en la superficie de los gránulos de las células fagocíticas. Por lo tanto el sistema fagocítico no puede realizar su función correctamente, implicándola a estas células apoptóticas como origen constante de antígenos.
Como se ha comentado anteriormente existen genes importantes en el MHC, concretamente estos se localizan en el cromosoma 6. Estos genes codifican a los antígenos HLA que actúan en la susceptibilidad y persistencia de la enfermedad. Los antígenos HLA que se han encontrado en numerosos estudios en el lupus son los DR2 y DR3.
Otros antígenos que podemos encontrar son los antígenos nucleares, antígenos de la membrana celular, proteínas plasmáticas y de la matriz extracelular. Como vemos son todos componentes del propio organismo, siendo los más estudiados y que se encuentran en mayor proporción los antígenos nucleares.
Podemos observar que en el LES existe un antígeno exclusivo de la enfermedad que se encunetra en mayor proporción dentro de los antígenos nucleares, nos referimos a los DNA de cadena doble (DNAsd). Aunque también podremos encontrar otros antígenos como son los DNA de cadena simple y antígenos RNA como son los Sm, Ro, La, RNP, histonas y cromatinas. Cada uno de estos antígenos afectara a distintos tejidos, células u órganos.
En conclusión, la existencia constante de antígenos en el lupus viene determinada por los factores genéticos y por la pérdida de la tolerancia que conlleva a la mala regulación de la apoptosis.
Autoanticuerpos implicados
Los autoanticuerpos son un tipo de anticuerpos que se encuentran dirigidos erróneamente hacia los órganos o tejidos del propio organismo. El sistema inmunitario puede producir uno o varios anticuerpos cuando fracasa en la identificación entre proteínas patógenas y propias. Estos se producen gracias a la proliferación de los linfocitos B, cuyo mecanismo se explicara posteriormente.
Nos centraremos en el autoanticuerpo principal del LES que es el anticuerpo específico anti-DNAsd, aunque existen otros tipos de anticuerpos como el anti-Ro, anti-La, etc.
Los anticuerpos Anti-DNA de doble cadena (anti-DNAsd) forman parte de un grupo de autoanticuerpos que se conocen como anticuerpos nucleares (ANA) y se tratan de inmunoglobulinas que reaccionan contra diferentes componentes nucleares propios del organismo. Estos anticuerpos atacan de manera incorrecta a estos componentes del organismo, produciendo una serie de lesiones.
En la circulación sanguínea podemos encontrar 3 tipos de ANA principales. El primero de ellos se conoce como ANA naturales y se encuentran en todos los organismos bajo unos valores mínimos. El segundo tipo de ANA se activa como consecuencia de unos procesos infecciosos y cuando este proceso disminuye, los valores de este tipo de ANA también los hacen. Por ultimo podemos encontrar el tercer tipo de ANA que son los que se producen en las respuestas autoinmunes y son los que causan la perdida de esa tolerancia y su origen es multifactoriral. Este es el típico ANA que presenta el lupus.
Conjunto de procedimientos llevados a cabo
El lupus produce muchos mecanismos en el desencadenamiento de la enfermedad, afectando a muchos de los componentes que presenta el sistema inmunitario, como linfocitos B y T, citocinas, sistema de complemento, MHC, etc.
Como hemos comentando el lupus se identifica por la activación e hiperactividad de los linfocitos B y T autorreactivos y la formación de autoanticuerpos, que se encuentran regulado por la liberación de diversas citocinas producidas por los linfocitos T. Estas citocinas favorecen la proliferación de los linfocitos B y activan la secreción de anticuerpos IgG e IgM uniéndolo fuertemente al antígeno
Los principales indicadores de que se está produciendo la enfermedad, es cuando observamos sobre todo unas series de deficiencias y aumentos de autoanticuerpos, complejos inmunes, factores del complementos y células autorreactivas.
El comienzo de la enfermedad ocurre cuando hay una interrupción en la tolerancia de los linfocitos B y T autorreactivos, esto quiere decir que los linfocitos que reconocen los antígenos propios no son destruidos ni son inactivados, por lo que el organismo no tolera sus propios antígenos. La deficiencia de la apoptosis provoca que no se eliminen estos clones autorreactivos y como consecuencia desencadenan la respuesta autoinmune.
Esto provoca una deficiencia en la eliminación de los restos celulares o cuerpos apoptóticos por las células fagocíticas, cuyos restos son internados en vesículas para su posterior liberación o bien interactúan con receptores en la superficie de las células apoptóticas. En cualquier caso se produce una reproducción constante de autoantígenos. Como respuestas a estos autoantígenos, el organismo genera autoanticuerpos.
Una vez se encuentra en el torrente sanguíneo, ambos se unen y forman complejos anticuerpo- antígeno a los que se le llaman complejos inmunes que son transportados y depositados en las membranas basales, que conlleva a la activación del complemento por la vía clásica, provocando la aparición del proceso inflamatorio. La activación del complemento es debido a que la C1q se une a las células apoptóticos y no permite que estos complejos sean fagocitados por los macrófagos de forma eficiente.
No todos los complejos inmunes van a depositarse en la membrana, otros se van a unir al receptor Fc (fcyRIIα) que se encuentran en las células dendríticas, especialmente las células dendríticas plasmocitoides o bien se pueden unir al receptor del antígeno de los linfocitos B específicos. Una vez se ha acoplado al receptor, se internalizan en endosomas y se unirán a unos de los receptores tipo Toll (TLR) de la membrana endosómica.
Cuando se han unido estos complejos inmunes con los receptores Toll activan unas cascada de cinasas que conllevan a la síntesis del interferón alfa (INF-α) llamado Interferón tipo 1, cuya función principal es la inducción de la apoptosis o estimulación de la expresión génica de la apoptosis.
Una vez se ha producido la activación del interferón tipo 1, se estimula la activación de las células T autorreactivas. Estos linfocitos T autorreactivos van a interaccionar con los linfocitos B.
En cuanto a la activación constante de los linfocitos B se puede observar la existencia de un factor activador de linfocitos B (BAFF), este factor puede inducir la respuestas del linfocitos B independientes de la producción de linfocito T y se encuentra regularizada por el factor INFg, ya que puede influir en la clase de anticuerpo secretado por los linfocitos B y participan aumentando la expresión de MHC de clases II, aumentando su expresión en las CPA y con la consecuente estimulación en la producción de anticuerpos. Además la activación constante también esta favorecido por la interleucina 6 y la interleucina 10. La primera interviene en la producción de distintas clases de inmunoglobulinas y en la diferenciación de los linfocitos B y la segunda puede regular las respuestas inflamatorias y promueve la activación de los linfocitos B. Además La interleucina 4, 6 y 10 favorece la respuesta de TH2 que presenta una participación clara con las INFg al inicio de la enfermedad.
Estos linfocitos B y linfocitos T interaccionan en el sitio de unión de los receptores de los linfocitos T con el antígeno, produciendo un acoplamiento de la moléculas CD40 de los linfocitos B como presentadora del antígeno y su ligando CD40l de los linfocitos T. Esto provoca la producción de citocinas, que actúan sobre el linfocito B con la consecuente producción de anticuerpos. Los antígenos que se unen a inmunoglobulinas en la superficie de los linfocitos B regulan la producción de anticuerpos IgG, que provoca un crecimiento celular. Su presencia simboliza que se favorezca de manera continua y selectiva la activación de los linfocitos B y secretan esas inmunoglobulinas en su superficie.
Todos estos procesos conllevan a la producción de complejos inmunes y la activación de los linfocitos T citotóxicos que proporcionan autoantígenos, comenzando de nuevo todo el ciclo del LES.
Sintomatología y Posibilidad de tratamiento
En cuanto a los síntomas y tratamiento podemos encontrar muchas manifestaciones debido a la disparidad de la enfermedad. Los efectos más comunes son en la piel, como pueden ser la fotosensiblidad (reacción generada debido a la exposición al sol), la alopecia temporal en los momentos de recaída y llagas en la boca. Los síntomas útiles para los diagnósticos y que son exclusivo de la enfermedad son el eritema en alas de mariposa y la aparición de círculos rojos variados en forma y tamaño. Él lupus no solo afecta a los tejidos también puede afectar a los órganos como son el celebro provocando psicosis, depresión…., al corazón, pulmones (pleura) y riñones derivando a insuficiencias cardiacas y respiratorias y a la nefritis, entre otros. (Figura presentación)
Las personas que padezcan la enfermedad no tienen cura pero si una serie de tratamientos para reducir los efectos en los órganos y tejidos. Sin embargo, no existe un tratamiento universal pues como afecta la enfermedad en cada persona es muy específica. Con el tratamiento se pretende reducir la inflamación, inhibir la hiperactividad de los linfocitos T y B, evitar reincidencias, vigilar las manifestaciones clínicas y disminuir las lesiones provocadas, en definitiva mejorar la vida de los pacientes. Los medicamentos más utilizados en los tratamientos son los antiinflamatorios, los corticosteroides, los medicamentos antipalúdicos y inmunosupresores (moduladores inmunológicos).
Como curiosidad el nombre proviene debido a que los médicos observaron una erupción cutánea en la cara de los pacientes. Esta erupción se parecía al pelaje de la cara de un lobo, cuyo nombre en latín es Lupus.
Conclusiones
Podemos concluir diciendo que todavía se necesitan realizar muchos estudios en cuanto a la participación de cada uno de los componentes del sistema inmunológico en la enfermedad y de todos aquellos factores externos que interaccionan en su fenotipo, con el fin de actuar de manera eficaz sobre aquellas vías que presentan una mala regulación o una deficiencia en sus mecanismos de acción, para paliar de manera más definitiva todos los síntomas y mejorar la calidad de vida de todos los pacientes que padezca la enfermedad.
