La Farmacoterapia en Esquizofrenia Refractaria

La resistencia o tolerancia al tratamiento es un gran desafío terapéutico, se estima que de los pacientes en tratamiento del 20 al 30% no responden adecuadamente a la terapia. Por lo que se hace necesaria la evaluación de otras opciones terapéuticas. Se considera que la esquizofrenia es refractaria cuando no existe respuesta a al menos dos antipsicóticos con distinto mecanismo de acción, incluyendo al menos uno de segunda generación, en las dosis pertinentes y por una duración de un periodo de 2 a 8 semanas en la que no se evidencia alivio significativo de los síntomas., principalmente de los signos positivos de la enfermedad.

En caso de sospechar de una resistencia a la terapia antipsicótica es importante considerar:

• Reevaluación del diagnóstico de un trastorno esquizofrénico: Evaluar y descartar si es necesario trastornos de personalidad particularmente severos, manía o trastorno depresivo, también tumores cerebrales y encefalopatías pueden causar estados psicóticos. Además de tener en cuenta comorbilidades tales como trastornos afectivos u obsesivo compulsivo.
• Posible negación del paciente con respecto a la ingesta de medicación: Incumplimiento o la falta de adherencia pueden ser la razón a la falla en la respuesta a la terapia antipsicótica.
• Dosis antipsicótica y duración del tratamiento: Verificar que sean las recomendadas y adecuadas para el paciente. Se recomienda un periodo mínimo de entre 2 a 8 semanas. Varios estudios evidencia que el efecto antipsicótico de los fármacos se puede evidenciar dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento, incluso después de las primeras 24 horas luego de la administración del medicamento.
• Posible enmascaramiento de la respuesta a la terapia por los efectos secundarios producidos por los antipsicóticos: Se puede confundir eventos adversos esperados como la acatisia puede malinterpretarse como agitación mental.
• Monitoreo de las concentraciones del fármaco: Aunque aún no se ha estipulado una relación clara entre la concentración plasmática de los antipsicóticos con su respuesta, estos valores pueden ser útiles para soportar el fracaso terapéutico
• Polimorfismo genético: En el citocromo P450, que es la enzima responsable de la metabolización de la mayoría drogas psicotrópicas, puede existir un aumento de la actividad enzimática o una reducción
• Posibles interacciones medicamentosas: deben considerarse en caso de terapias combinadas y en pacientes polimedicados. Es clínicamente relevante el fumar, pues el tabaco puede aumentar el aclaramiento de medicamentos como la clozapina y olanzapina.

En caso de que no se establezca que definitivamente no hay una respuesta al tratamiento inicial las estrategias más usadas son: el aumento de dosis del fármaco antipsicótico administrado actualmente u el cambio a un nuevo fármaco. Los aumentos de dosis por encima del rango aprobado no están recomendados por las guías de la sociedad psiquiátrica internacional como opción de tratamiento para el manejo de la esquizofrenia refractaria.

• Aumento de dosis: Respecto a los antipsicóticos de primera generación se concluye que dosis diarias mayores a 800-1000 mg equivalentes de clorpromazina no mejoran la eficacia y se asocian con un aumento en los eventos adversos, principalmente los efectos extrapiramidales. Sin embargo el empleo de dosis altas con monitorización sanguínea de los niveles plasmáticos en pacientes con polimorfismos de la CYP450 puede ser beneficioso.
• Cambio de fármaco: El cambio de un medicamento a otro, cada uno en monoterapia, es la estrategia actualmente más usada en caso de que no haya respuesta.

En un estudio doble ciego aleatorio realizado con pacientes refractarios a una monoterapia inicial de 2 semanas con Risperidona se dejó un grupo con la misma dosis de Risperidona (2 a 6 mg /día, n = 192) y el otro se cambió a Olanzapina (10-20 mg / día, n=186), después del tratamiento por 10 semanas se encontró una pequeña ventaja significativa a favor del cambio a Olanzapina. En otro estudio aleatorizado analizado con 21 pacientes refractarios se administraron 4 semanas de monoterapia con flufenazina 20 mg / día y se realizaron los siguientes cambio haciendo 3 grupos de estudio: continuación de la medicación con Flufenazina a misma dosis, aumento de la dosis a Flufenazina a 80 mg / día y cambio a Haloperidol 20 mg / día. Los resultados no fueron concluyentes, pues no hay evidencia suficiente para recomendaciones terapéuticas claras con respecto a una estrategia de cambio. Incluso si solo se pueden esperar tasas de respuesta de moderadas a bajas, algunos pacientes parecen beneficiarse de un cambio de medicación.

Se debe considerar que hay pacientes que pueden beneficiarse de un medicamento de dosis alta. Por lo que es importante evaluar y tener en cuenta la historia médica del paciente para un cambio de fármaco. Se recomienda la reducción gradual de la dosis del primer fármaco, mientras que simultáneamente la dosis del segundo se ajusta a la dosis de mantenimiento. Alternativamente, la dosis del primer antipsicótico puede mantenerse a la misma dosis mientras que la dosis del segundo compuesto se incrementa gradualmente a un nivel terapéutico y solo hasta ese momento la dosis del primer agente de reducirá.

Teniendo en cuenta consideraciones farmacodinámicas en el cambio de fármaco se ha demostrado más éxito en el tratamiento de los pacientes refractarios cuando se elige un nuevo compuesto que actué por otro mecanismo de acción respecto al primer antipsicótico administrado. Por ejemplo en un ensayo clínico se evidenció que los pacientes refractarios a tratamiento con Perfenazina se beneficiaron significativamente mucho más de un cambio a Olanzapina o Quetiapina en comparación a Risperidona.

Una visión general del tratamiento farmacológico disponible para la esquizofrenia refractaria se da principalmente por varios ensayos clínicos que estipulan que la Clozapina se caracteriza por una alta eficacia verificada en estos pacientes, y por tanto se clasifica como tratamiento de primera línea en la esquizofrenia resistente a la terapia. En un ensayo se corroboró que solo la clozapina es significativamente más eficaz que los fármacos antipsicóticos de primera generación. Sin embargo, debido a su balance riesgo beneficio la Clozapina puede usarse sólo después de al menos dos intentos fallidos de tratamiento previo con otros dos diferentes antipsicóticos en dosis y periodos de tiempo adecuados. Sus eventos adversos, principalmente la sedación, ganancia de peso e hipersalivación pueden dificultar el cumplimiento de los pacientes.

En caso de no se tolere el tratamiento con Clozapina o no sea factible su administración al paciente algunas guías refieren al tratamiento preferiblemente con olanzapina o risperidona. En ensayos clínicos de pacientes resistentes estos fármacos en combinación no fueron inferiores significativamente al tratamiento estándar con Clozapina. El uso de terapia combinada se usa ampliamente en el ámbito clínico pero no ha demostrado ventaja significativa respecto al tratamiento en monoterapia.

Actualmente, la Clozapina es el fármaco antipsicótico más evaluado en relación con los tratamientos combinados. La combinación simple más frecuentemente investigada es la Clozapina y Risperidona. Desde el punto de vista farmacológico, parece favorable combinar agentes antipsicóticos con propiedades anti dopaminérgicas bajas, como la Clozapina, con antipsicóticos que se caracterizan por una afinidad particularmente fuerte con los receptores de dopamina Según algunos estudios parece que el tratamiento con Aripiprazol puede reducir los efectos adversos metabólicos inducidos por los antipsicóticos y los niveles elevados de prolactina sérica. En la terapia combinada la eficacia, las interacciones y la aparición de efectos adversos deben controlarse de cerca, pues el riesgo de efectos secundarios metabólicos y la interrupción por todas las causas puede aumentar significativamente mediante la administración de combinaciones, y en caso de que no haya respuesta al tratamiento será necesario considerar la monoterapia de nuevo.

Los antipsicóticos siguen siendo el enfoque de tratamiento farmacológico más eficaz en esquizofrenia, sin embargo los tratamientos actuales de estos trastornos son principalmente sintomáticos e inadecuados, y a menudo se asocian con una serie de efectos secundarios no deseados por esto nuevas investigaciones buscan y proponen nuevos posibles formas de tratamiento, por ejemplo terapias dirigidas al sistema inmune, dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados, usos de cannabinoides, entre otros.

En un estudio por medio de exploración por tomografía de emisión de positrones la neurofisiopatología de la resistencia a la terapia antipsicótica a través de la comparación de pacientes que no responden con personas que responden a la terapia, se determinó que la capacidad de síntesis de dopamina fue menor en los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento que en los que responden a la terapia convencional. Esto sugiere que un fármaco que logre un bloqueo de los receptores de dopamina puede ser especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes refractarios con alta capacidad de síntesis de dopamina.

La adenosina es un modulador de red bioenergética homeostático que es capaz de afectar redes complejas sinérgicamente a diferentes niveles . Al afectar las actividades de dopamina y glutamato en el cerebro se presenta como un candidato prometedor para revertir el desequilibrio funcional en estos sistemas de neurotransmisores se cree que es la base de la génesis de los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis de adenosina de la esquizofrenia plantea que la disfunción adenosinérgica podría contribuir a la aparición de múltiples disfunciones neurotransmisoras y por su importancia en el desarrollo cerebral temprano y regulación de la respuesta inmune del cerebro, también tiene una relevancia directa para la etiología de la esquizofrenia. Pero la farmacoterapia de la esquizofrenia basada en la hipótesis de la dopamina sigue siendo insatisfactoria para los síntomas negativos y cognitivos de la enfermedad, por ejemplo los agonistas de A2AR pueden ser valiosos debido a su potencial antipsicótico, pero el uso sistémico de los agonistas de A2AR podría estar asociado con deterioro en el rendimiento cognitivo y con periféricos efectos secundarios. Por lo tanto, los receptores de adenosina individuales muy probablemente no representan objetivos farmacológicos adecuados para el tratamiento de la esquizofrenia.

La evidencia sugiere un papel de los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) -1A en la modulación de la neurotransmisión de la dopamina y en la mejora de la farmacoterapia en la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. El estado actual del conocimiento sugiere que los medicamentos dirigidos simultáneamente a los receptores de dopamina D2 y 5-HT1A pueden mejorar la farmacoterapia para la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. La activación de los receptores somatodendríticos 5-HT1A en el núcleo del rafe dorsal tiene un papel importante en el alivio de los síntomas extrapiramidales y la discinesia inducida por levodopa inducida por el tratamiento antipsicótico. Los fármacos que actúan exclusivamente a través de los receptores de dopamina D2 y 5-HT1A son muy necesarios para validar el papel potencial de los receptores 5-HT1A en la mejora de la terapéutica para la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. La focalización de líneas de tratamiento para áreas cerebrales selectas podría convertirse en una necesidad para evitar los efectos en todo el cerebro, dada la generalización efectos secundarios periféricos y centrales del uso sistémico de drogas que afectar la señalización de adenosina y son el nuevo desafío en este campo.

Se ha propuesto que los aceites de pescado y otros ácidos grasos esenciales mejoran los síntomas de la esquizofrenia o los efectos adversos de los medicamentos que se usan para tratarla. Los ácidos grasos desempeñan papeles críticos en las membranas celulares de las neuronas, y ciertos ácidos grasos esenciales poliinsaturados, como el ácido docosahexaenoico omega-3, los ácidos linoleico y araquidónico omega-6, parecen tener niveles anormalmente bajos en los cerebros de los pacientes con esquizofrenia. El intento de mejorar los niveles endógenos parece ser un objetivo racional y valioso a nivel clínico pues la evidencia de que los suplementos mejoran los síntomas de la esquizofrenia es limitada, sin embargo son incluidos en los regímenes actuales con la esperanza de un mejor control sintomático en la esquizofrenia.

La farmacoterapia inmunomoduladora resalta la necesidad de considerar diferencias en los marcadores inflamatorios basales, así como en el estadio de la enfermedad y gravedad de los síntomas clínicos Se resalta la importancia de realizar estudios longitudinales en individuos con esquizofrenia para determinar la naturaleza por la cual la actividad inmune cambia con actividad de los síntomas, métricas clínicas y tratamiento. Si bien hay claramente alteraciones inmunes periféricas y centrales en la esquizofrenia, el campo se beneficiaría de una mejor comprensión de la contribución de tipos de células y fenotipos específicos, lo que permite nuevos objetivos terapéuticos impulsados ​​por la teoría. En la periferia, por ejemplo, los monocitos CD14 + son claves. Los hallazgos no son concluyentes por fenotipos heterogéneos de células gliales y pequeño tamaño de muestra. La identificación de estos tipos de dianas proteicas podría apoyar el uso de moléculas pequeñas farmacología que limita el daño inducido por anticuerpos.

Finalmente se resalta que el tratamiento concomitante de un fármaco antipsicótico con un antidepresivo, estabilizador del estado de ánimo o benzodiacepina no ha demostrado una eficacia convincente en el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia. Por tanto no hay suficiente evidencia para recomendar el uso concomitante de estos fármacos, sin embargo varias guías recomiendan para el tratamiento específico de síntomas tales como agitación (benzodiacepinas) y antidepresivos en caso de comorbilidad depresiva.