Máster En Biotecnología Y Bioingeniería

Introducción

La eficacia y seguridad de brematozumab se evaluaron en un estudio ASCENT de fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto con pacientes de TNBC cuyos tumores sobre expresaban Trop-2 y que generaron recaída tras uno o más regímenes quimioterapéuticos. Se ha usado también brematozumab en combinación con platino, inhibidores de PARP dirigidos y Abraxane para el tratamiento de pacientes que han recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.

No se ha estudiado la eficacia de brematozumab en combinacion con platino, inhibidores de PARP dirigidios o Abraxane en pacientes que no han recibido tratamiento quimioterápico previo. La frecuencia de la progresión hacia el hígado se redujo de forma significativa en los pacientes que se trataron con la combinación de brematozumab y abraxane en comparación con abraxane solo.

Brematozumab es un conjugado de un anticuerpo monoclonal dirigido contra Trop-2 unido al fármaco SN-38. La farmacocinética de Brematozumab se evaluó midiendo las características del anticuerpo, así como los derivados de RS7 y SN-38 totales y no conjugados. Luego de la unión de brematozumab con su diana, se internaliza y se libera SN-38 por hidrolisis.

Desarrollo

Cáncer de mama metastásico triple negativo (TNBC)

PARIXINTI está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico receptor de estrógeno (RE) negativo, receptor de progesterona (RP) negativo y receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativos: En monoterapia, para el tratamiento la enfermedad metástasica de pacientes con dos regímenes quimioterápicos mínimo. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos uno de los tratamientos con gemitinib o docetaxel.

En combinación con cisplatino o inhibidores de PARP dirigidos (Lynparza), en pacientes que ya no presenten respuesta a los medicamentos comunes de quimioterapia. En combinación con Abraxane (paclitaxel ligado a albúmina), en pacientes cuyo estado se encuentre avanzado y produzcan PD-L1. Es obligatorio el test para HER2, RE y RP antes de iniciar la terapia. El tratamiento con PARIXINTI debe iniciarse sólo por un especialista con experiencia en administración de quimioterapia citotóxica y ser administrado únicamente por profesionales sanitarios.

La formulación de PARIXINTI debe ser administrada únicamente por perfusión intravenosa. Se debe comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento a preparar y a ser administrado es PARIXINTI (brematozumab), con el fin de evitar errores de medicación.

Pauta cada 4 semanas

La dosis inicial recomendada es de 7 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 5 mg/kg de peso cada cuatro semanas, iniciando comenzando cuatro semanas después de la dosis inicial.

Pauta semanal

La dosis inicial recomendada de PARIXINTI es de 3 mg/kg de peso. La dosis semanal de mantenimiento recomendada de PARIXINTI es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana después de la dosis inicial.

Administración en combinación con Cisplatino o Lynparsa

En los estudios pivotales (H0638 g, M77001), el platino o el inhibidor dirigido de PARP fueron administrados el día siguiente tras la dosis de inicio de brematozumab e inmediatamente tras las dosis siguientes de brematozumab, si la dosis precedente fue bien tolerada.

Administración en combinación con Abraxane

En el estudio pivotal (B012132) se administró brematozumab junto con Abraxane desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo brematozumab y Abraxane.

Reducción de dosis

Durante los ensayos clínicos realizados, no se evidenció reducción de dosificación de brematozumab. Los pacientes pueden continuar con la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimiterápicos, pero solo si son monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos periodos. Con respecto a cisplatino, Lynparsa y Abraxane, consultar su ficha técnica correspondiente para información sobre la reducción o retraso de administraciones de estos medicamentos.

Dosis omitidas

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de PARIXINTI y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 4 semanas: 5 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo. Las dosis de mantenimientos posteriores se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada cuatro semanas, respectivamente.

Si no ha sido administrada ninguna dosis al paciente por más de una semana, debe administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 120 minutos (régimen semanal: 3 mg/kg; régimen cada 4 semanas: 7 mg/kg) tan pronto como sea posible.No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No hay un uso relevante de brematozumab en la población pediátrica.

 Forma de administración

PARIXINTI es únicamente para uso intravenoso. La dosis inicial debe ser administrada por perfusión intravenosa durante 120 minutos. La administración como pulso o bolo intravenoso está prohibida. La perfusión intravenosa de PARIXINTI debe realizarse únicamente por personal sanitario calificado en el manejo de anafilaxis. 

Se debe observar a los pacientes durante al menos 8 horas desde el comienzo de la primera perfusión y durante dos horas desde las siguientes perfusiones. Hipersensibilidad al brematozumab, a las proteínas murinas o a algún excipiente como: histidina, monohidrocloruro de histidina, trehalosa dihidrato o polisorbato 20.

Resumen de perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de brematozumab se encuentran: disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la perfusión, neutropenia y condiciones de no neutropenia. Categorías de frecuencia: muy frecuentes (>= 1/10), frecuentes (>= 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (>= 1/1000 a < 1/100), raras (>= 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10000) y frecuencia no disponible, cuando la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles.

 La Tabla 1 presenta las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de brematozumab intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de post-comercialización. Ante casos de metástasis, se estima que aproximadamente 35 % de los pacientes tratados con brematozumab presentarán alguna reacción relacionada con la perfusión. 

Sin embargo, la mayor parte de estas reacciones alérgicas son de intensidad leve a moderada durante la fase inicial del tratamiento; es decir, entre la primera y la tercera perfusión, reduciendo esta reacción en perfusiones posteriores. Estas reacciones alérgicas incluyen escalofríos, disnea, picazón, dificultad para respirar y náuseas.

Las reacciones anafilácticas graves que requieran intervención inmediata adicional podrían ocurrir entre la primera o segunda perfusión, lo que fue observado en algunos casos aislados. Grupo farmacoterapéutico: antineoplásico, anticuerpo monoclonal. Brematozumab es un anticuerpo conjugado RS7 monoclonal humanizado IgG1k contra el antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto humano (Trop-2), que tiene un enlace químico SN-38. RS7 es la proteína de unión a antígeno asociada a tumor denominada y SN-38 es un metabolito activo de iriotecan, un fármaco quimioterapéutico.

 Trop2 participa en la regulación de varias vías de señalización intracelular relacionadas con la proliferación y migración de células cancerosas. La sobreexpresión de Trop-2 se observa en 80% de los carcinomas de mama triple negativo metastásico (TNBC). Los ensayos clínicos en pacientes con TNBC indican que, los tumores que sobreexpresan Trop-2 tienen una supervivencia más corta en relación a los pacientes con tumores con niveles menores.

Brematozumab es un anticuerpo conjugado que libera un fármaco antineoplásico y produce de forma selectiva la muerte celular apoptótica de las células tumorales que expresan Trop-2. Los datos preclínicos indican que la actividad biológica de brematozumab resulta a través de varias etapas: unión a Trop-2 sobre la superficie celular y formación de un complejo brematozumab-Trop2, que se transporta hacia el compartimiento lisosomal. A nivel celular, se libera SN-38, mediante escisión proteica. La unión de la SN-38 genera la inhibición de la topoisomerasa 1, lo que produce roturas en la cadena de ADN, detiene el ciclo celular e induce la muerte apoptótica selectiva de las células tumorales de TNBC que expresen Trop-2.

Distribución

In vitro, la unión de brematozumab a Trop-2 osciló entre el 68-82%. No es probable que brematozumab desplace a los medicamentos que se unen de forma estable con la proteína diana o que sean desplazada por ellos. Una vez liberado brematozumab, se generó la eliminación de SN-38 liberado de irinotecan. SN-38 representa del 0,8 al 0,43% del fármaco recuperado en la orina luego de las 24 horas de la administración. Mediante ensayos preclínicos se determinó que alrededor del 50% de la carga de SN-38 fue liberada del anticuerpo conjugado luego de 24 horas.

Biotransformación

La vida media de brematozumab fue de entre 12-14 horas. El área bajo la curva para brematozumab fue de aproximadamente 5 mg-h/ml. El volumen de distribución fue de 34-36 ml/kg y la tasa de aclaramiento fue de 2ml/h.

Conclusión

Mediante un análisis con un modelo farmacocinético poblacional se evaluó la farmacocinética de brematozumab usadno un conjunto de datos de 1500 sujetos, que incluyó pacientes con cáncer de mama tipo HER2 positivo, HER2 negativo, triple negativo, otros tipos de tumor y voluntarios sanos, en 12 ensayos clínicos de Fase I, II y II, donde recibieron brematozumab intravenoso. El período de lavado de brematozumab se valoró luego de la administración intravenosa semanal usando el modelo farmacocinético poblacional. Los resultados mostraron que al menos el 97% de los pacientes alcanzan concentraciones.

El perfil de brematozumab de la relación concentración-tiempo se analizó mediante un modelo bicompartimental con eliminación lineal paralela y no lineal. El aclaramiento total aumentó con la disminución de la concentración en el caso de la eliminación no lineal, por lo que se dedujo un valor constante de semivida para brematozumab. El aclaramiento fue lineal de 0,163 l/día para HER2 positivo y 0,1561 l/día para HER2 negativo. Se obtuvieron medias de 8,91 mg/día para la tasa de eliminación máxima (Vmax) y 9,81 ug/ml para la constate de Michaelis-Menten (Km) para todos los pacientes.

Bibliografía

• 1. [bookmark: _Toc41321087]NOMBRE DEL MEDICAMENTO, PARIXINTI 250 mg polvo concentrado para solución para perfusión
• 2. [bookmark: _Toc41321088]COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA, PARAXINTI 250 mg de polvo concentrado para solución para perfusión. La solución reconstituida de PARAXINTI contiene 35 mg/mL de brematozumab. Para consultar los excipientes presentes, ver sección 4.3.1. Contraindicaciones.
• 3. [bookmark: _Toc41321089]FORMA FARMACÉUTICA. Polvo concentrado para solución para perfusión. Polvo liofilizado de coloración púrpura blanquecina.
• 4. [bookmark: _Toc41321090]DATOS CLÍNICOS. [bookmark: _Toc41321091]4.1. Indicaciones terapéuticas