Mecanismos Celulares De La Virulencia De Mycobacterium Tuberculosis

Resumen

La Tuberculosis es una infección pulmonar crónica provocada por Mycobacterium Tuberculosis siendo uno de los principales problema de salud pública a nivel mundial, Mtb ha causado 9, 6 millones de infecciones de TB activas, es una bacteria portadora de una amplia gama de factores de virulencia los cuales se encuentran primordialmente a nivel de su pared celular por medio de estos se habilitan para penetrar y multiplicarse intracelularmente y esto le permitirá permanecer en el organismo y evitar la respuesta inmune especifica o inespespecifica del huésped, además la bacteria puede conservarse en estado de latencia y reactivarse más tarde debido a su reacción anormal del organismo produciendo el rechazo a una sustancia que desarrolla el huésped. En la actualidad se dice que existe un nuevo factor de virulencia ESAT – 6 el cual es producido por Mtb importante para su patogénesis.

Introducción

M. tuberculosis produce la mayoría de los cuadros clínicos y es la más crucial a partir de la perspectiva patógena y sanitaria. Es una enfermedad ancestral, infectocontagiosa, crónica y en gran medida es letal; se estima que es un complejo de fenómenos microbiológicos e inmunológicos se encuentra clasificada entre las enfermedades infecciosas más significativas de nuestros tiempos. Familia Mycobacteriaceae, orden Actinomycetaceae. Estos organismos van a presentar morfología inestable de aspecto bacilar, rectos levemente curvos o cocoides, no forman esporas, flagelos, ni capsulas a pesar de que se ha especificado una capa de glucopeptidolípidos similar a una capsula. Miden de 0.2 a 0.6 um de diámetro por 1.0 a 10.0 um de longitud, cuando presenta fragmentos filamentosos que debido a su movimiento se fragmentan. Son consideradas como Bacilos Acido Alcohol Resistente (BAAR) esto quiere decir debido a su alto contenido de lípidos en su pared celular. Esto se da en su base tintorial ocasionalmente se tiñen con la tinción de Gram, no obstante son determinadas como Gram positivos débiles, encontramos tres elementos que conforman el nombrado core o centro de la pared celular de M. tuberculosis: ácido micólico que se detecta unido covalentemente a arabinogalactana, la que simultáneamente se relaciona de la misma manera al peptidoglucano, sensible a β lactámicos.

Desarrollo

Como se ha detallado anteriormente Mycobacterium tuberculosis (Mtb) es la primordial enfermedad infecciosa en el mundo por lo cual la Mtb invade el huésped humano por aerosol y establece una infección en el pulmón por medio del uso de factores de virulencia para combatir la inmunidad Huésped. Actualmente existe un nuevo papel conocido como factor de virulencia ESAT – 6 interviene en la regulación de macrófagos ESAT – 6 (el objetivo antigénico secretor temprano de 6 kDa) un factor de virulencia producido por Mtb es esencial para la patogénesis de la Mtb, incluyendo la ruptura fagosomica, la citolesis microbacteriana, translocación y propagación de célula a célula. ESAT – 6 puede funcionar como un modulador sustancial de las respuestas inflamatorias del huésped al manipular varias vías de señalización intracelular en macrófagos, células T y células epiteliales, entonces en definitiva se informa el nuevo papel de la ESAT – 6 en la diferenciación y polimerización de macrófagos, se descubrió que durante la infección temprana indujo la diferenciación de macrófagos MO y M2 hacia el fenotipo pro inflamatorio para ejecutar la formación de granulomas los cuales son una masa de células inmunes que se forma cuando el sistema inmunológico intenta aislar sustancias extrañas que ha sido incapaz de eliminar, luego ESAT – 6 canalizo el cambio de fenotipo de macrófagos M1 proinflamatorio (los cuales presentan funciones bactericidas) a antinflamatorios M2 son aquellos que están activados alternativamente están implicados en la resolución de la inflamación y la curación del tejido para mantener la infección durante las fases persistentes posteriores.

Finalmente cuando el bacilo viable es fagocitado por el MA despliega su capacidad patogénica 6 KDa (early secretory antigenic target) ESAT -6 es un péptido indispensable para evitar la unión del fagosoma – lisosoma y la apoptosis, lo cual posibilita la entrada del bacilo al citoplasma. De este modo el bacilo emplea al máximo su capacidad de multiplicación es un único macrófago alveolar (MA) con proximidad entre 5 a 6 ciclos de la división para alcanzar una concentración entre 32 y 64 bacilos este proceso evoluciona a lo largo de unos 5 a 6 días infiriendo que cada ciclo de división en M.Tuberculosis requiere de unas 24h suscitando Necrosis del MA, lo cual los Bacilos vuelven a transformarse extracelulares y vuelven a ser fagocitados por el MA procedente del espacio intersticial que reemplaza al necrosado. Este proceso se rehace una vez más ocasionando al menos hasta 1.000 bacilos originando la suficiente generación de

Quimocinas (pequeñas proteínas, secretadas por células que modulan el sistema inmunitario) por parte de los MA infectados como para producir una respuesta inflamatoria. Con la inflamación se fracciona el equilibrio al generarse un líquido a nivel capilar que acaba la estanqueidad del alveolo y permite el ingreso de células polimorfonucleares (PMN) comúnmente neutrófilos y monocitos que dependerán del tipo de quimosina o citosina secretado por los MA a la vez permite un lavado más enérgico de los alveolos afectados drenándose hacia los nódulos linfáticos por medio de los capilares linfáticos aferente de esta forma es como M. Tuberculosis infecta en primer lugar a los macrófagos del nódulo originando una linfadenitis, y a las células dendríticas.

Entonces las 6KD tienen un objetivo antigénico secretado por Mtb que inhibe la proliferación y diferenciación de las células CD34 de sangre periférica a través del sistema que hemos nombrado anteriormente ESAT – 6 especifico. La eliminación de los genes ESX – 1 que implica genes de sustrato ESX – 1 ESAT – 6 y proteína de filtrado de cultivo 10 kD este gen ESAT – 6 solo hace que la Mtb sea menos patógena, no obstante la actividad biológica de ESAT – 6 en términos de fisiología bacteriana y patogénesis de Mtb sigue siendo poco preciso, además de que quedó demostrado que induce a un lisis se refiere al deterioro de células epiteliales pulmonares debido a una lesión en su membrana plasmática y apoptosis de macrófagos. Varios estudios con ESAT – 6 han demostrado que tiene el potencial de manejar las respuestas inmunes protectoras humanas contra la infección de la tuberculosis por lo tanto ESAT – 6 puede desempeñar un papel inmune en la evasión de la Mtb. Para probar el papel potencial de la ESAT – 6 en la hematopoyesis anormal de la infección de tuberculosis como mencione, han examinado de ESAT – 6 en células hematopoyéticas humanas usando células CD34 + los resultados demostraron que ESAT – 6 inhibe la proliferación y diferenciación de las células CD34 + por la inducción de un suplemento completo de HPC DXF este va a generar una respuesta inmunitaria ante un agente hostil el cual va a permitir la expansión suficiente de las células. Entonces las proteínas secretadas por Mtb tienen un papel crítico mediante la manipulación de células inmunes humanas al inicio de la patología de la tuberculosis en la fase temprana de la infección activa debido a lo cual la secreción de ESAT – 6 por Mtb pasa a través de un sistema se secreción ESX – 1 especifico que es un factor de virulencia esencial para la patogénesis de la Mtb, este gen presenta alguna importancia en el desarrollo de la hematopoyesis anormal de pacientes con tuberculosis comúnmente se ve reflejada por cambios anormales en el reencuentro de células sanguíneas. Hay una mutación en el gen phoP que interfiere con el sistema de secreción ESX -1 que inhibe la secreción de ESAT – 6 por lo cual aquí se identifica un regulador totalmente diferente que involucra a PhoP y al regulador de transcripción EspR en el control transcripcional del operon spACE que requiere para la secreción de ESAT – 6 dependiente de ESX – 1 aunque ambos reguladores son capaces de influir en la secreción de ESAT – 6 dependiente de ESX – 1 aunque ambos reguladores son capaces influir en la expresión de espACE se muestra que la activación del mismo requiere de un reemplazo directo de PhP Y EspR en el promotor de SpACE las ideas más importante se derivan de la inhibición de unión de EspR en la región reguladora espACD de la cepa mutante phoP debido a las interacciones proteína – proteína PhoP – EspR en base a estos resultados proponen que un modelo que sugiere como las interacciones proteína – proteína PhoP –EspR contribuyen a la activación de la expresión de espACD y a su vez controlan la secreción de ESAT – 6 un determinante patogénico esencial de Mtb estos resultados tienen implicaciones significativas en el mecanismo de regulación de la virulencia de M. tuberculosis se ha incluido en la mayoría de las modulaciones dependientes de ESX 1 de la defensa de la célula huésped y luego se consideran esenciales para la virulencia consistententemente, la eliminación de locus esx – 1 anula la secreción pendiente de ESX -1

Las proteínas secretadas por Mycobacterium tuberculosis, los agentes causantes de la tuberculosis, han ganado una mayor atención en los últimos años como candidatos a vacunas y como factores de virulencia algunas de las proteínas como el antígeno genético objetivo temprano ES AT – 6 y cultivo de filtrado de la proteína – 10 del huésped esta codificado por la región RD – 1 de M (CFP) 5,6 genoma, el sello distintivo patológico de la respuesta tuberculosis a M. tuberculosis es el granuloma. Que es una masa esférica de células inmunes el cual se forma cuando el sistema inmune intenta aislar sustancia extrañas las cuales ha sido incapaces de eliminar donde las células T y los macrófagos interactúan con la matriz extracelular ( ECM) para controlar la infección. El reemplazo de células inmunes, incluidos los macrófagos dentro del granuloma, depende de su adhesión al ECM, los macrófagos usan integrinas para adherirse a FN un componente principal de ECM. Las integrinas comprenden un gran grupo de moléculas transmembrana heterodimericas que consisten en subunidades A y B unidas covalentemente entre los 24 pares de integrinas identificados en mamíferos hasta el momento, se considera que los monocitos/ macrófagos expresan tres integrinas de la familia B1, se ha presentado que la ligadura y la agrupación de integrinas en las células fagociticas activan la tirosina quinasa citoplasmática, que a su vez conduce a la activación de las vías de señalización fosfatodilinotisol – 3 – quinasa, la fosfolipasa C, D y la proteína quinasa C. Estos sucesos colectivos y altamente regulados controlan los rangos de la parte posterior del citoesqueleto, la formación de contacto focal que son proteínas de unión transmembrana a través de su dominio intracelular se unen a proteínas de anclaje y mediante el dominio extracelular interactúa con la matriz extracelular otro de los rangos es la movilidad celular y la supervivencia celular y la síntesis de los mediadores inflamatorios por parte células fagociticas. ESAT – 6 y CFP – 10 (proteína de filtrado de cultivo 10) los cuales están codificados por la región RD1. ESAT – 6 es un potente antígeno de células T y se sugiere como biomarcador de diagnóstico para la infección de TB y es utilizado en ensayo de inmunoenzima; hace poco la tecnología de fragmentos son proteínas pequeñas con la capacidad de unirse a un antígeno de los anticuerpos naturales.

Filogenéticamente el género Mycobacterium se encuentra dentro del filo Actinobacteria , con los generos Corynebacterium y Streptomyces como parientes cercanos. La mayoría aproximadamente de las 130 especies micobacterias definidas contienen saprofitos inofensivos lo cual indica que se nutren de residuos procedentes de otros organismos, el gran grupo micobacterias de rápido crecimiento comprenden muy pocas especies patógenas como Mycobacterium abscessus – Mycobacterium bolletti. Estas últimas micobacterias representan patógenos oportunistas emergentes que se reconocen cada vez como agentes causantes de infecciones pulmonares agudas y persistentes con fibrosis quística, además, virulentos modelos de infección animal presentan graves dificultades para el tratamiento en humanos debido a su extenso nivel de resistencia a los medicamentos. A diferencia de las Mycobacterias de crecimiento rápido filogenéticamente más diversificadas las micobacterias de crecimiento lento foran un subgrupo en el árbol filogenético basado en ARN 16S y se sabe que albergan importantes patógenos humanos como Mycobacterium leprae y también una serie de patógenos humanos oportunistas, como Mycobacterium marinum que se considera pariente cercano de M. tuberculosis en general, se considera que las micobacterias son bacterias Gram positivas , a diferencia de otras especies que no tienen membrana externa, las micobacterias poseen una envoltura celular rica en lípidos que contiene una membrana interna estándar y una membrana externa en particular llamada mycomembrane, que es especifica de las micobacterias y podría cumplir una función de barrera similar a la membrana externa de las bacterias Gram negativas.

M. tuberculosis se dice que puede penetrar al macrófago a través de la fagocitosis inespecífica por medio de una serie de receptores bien definidos como FcC, CR1, CR2, CR3 y lectinas, FcC reconoce a la bacteria cubierta de inmunoglobulina G (IgG) que induce a la opsonizacion el cual es el proceso por el que se marca un patógeno para su ingestión y destrucción por un fagocito. Mientras tanto CR3 reconoce a la bacteria cubierta de C3bi que promueve la introducción al organismo del macrófago sin formación de pseudopodos (Fagocitosis tipo II), no obstante no se debe hacer énfasis que su fagocitosis puede ser por inducción a través a través de la participación del fosfatidil – inositol – manosidos que actúan como adhesivas que autoriza la unión al macrófago.

La capacidad que tienen los microorganismos para sobrevivir dentro del macrófago necesita la expresión de una serie de de genes que se traducen en grupos de proteínas involucradas en la relación del huésped, entre ellas encontramos la envoltura y secreción celular como son los componentes de superficie, enzimas del metabolismo y las que intervienen en la captura de metales. La destrucción tisular producida por hipersensibilidad celular es inducida por los antígenos de M. tuberculosis, en la actulidad no se ha encontrado ninguna endotoxina (LPS) semejante a las bacterias Gram negativas, en su pared celular existen componentes involucrados en el daño al paciente como ácidos micolicos, entre otros.

La evidencia propone que los patógenos microbianos tienen la capacidad de impulsar alteraciones genéticas en el huésped, como los distintos estudios Mycobacterium tuberculosis como agente etiológico de la infección de TB puede suscitar alternancias totales en el Huésped para su supervivencia por el ADN metil transferasa, codificando genes como Rv1988 durante la infección. El cambio epigenetico impulsado por el huésped es un mecanismo epigenetico primario que puede modular la respuesta inmune del huésped, al inhibir la expresión de genes implicados en las respuestas inmunes del huésped. El papel fundamental del receptor tipo toll 2 (TLR2) y (TLR4) en el reconocimiento inmune innato y la respuesta de infección por Mtb está muy bien documentada, también el papel de metilación del In TLR2 plantea cambios potenciales en la respuesta inmune del huésped contra la tuberculosis pulmonar.

Enzima metil acil transferasa fundamental en la tuberculosis los resultados de la expresión genética se normalizaron el gen 16S rRNA. Por último los resultados de expresión relativa se compararon juntos (XDR y sensibles) y se calcularon los cambios de pliegues. Se ejecutó mediante la prueba de Kruskal – Wallis esto se refiere a un método no paramétrico para probar si un grupo de datos proviene de una misma población. El valor P < 0.05 fue considerado como el nivel de significancia por lo cual los resultados mostraron que la expresión del gen Rv1988 aumentó significativamente en las cepas XDR Mtb en comparación con las cepas susceptibles.

Conclusión

En general se considera que esta enfermedad de la tuberculosis es una emergencia de salud pública a nivel mundial, es importante conocer sobre los factores de virulencia como ESAT – 6 (el objetivo antigénico secretor temprano de 6kDa) un factor producido por la Mtb como sabes es esencial conocerlo para un mejor estudio de la patogénesis de la Mtb, por último se dice que este gen ESAT – 6 intervienen en la diferenciación y polimerización de macrófagos. Además se dio a conocer sobre la expresión de un gen denominado Rv 1988 se denomina como una enzima fundamental en la tuberculosis y los resultados de expresión genética.

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