Vacunación contra la Enfermedad Infecciosa: Influenza

Introducción

La vacunación es una manera efectiva de proteger a la población de enfermedades infecciosas, así como un medio eficaz en la reducción de capital por hospitalizaciones.1 Las enfermedades infecciosas en adultos mayores pueden exacerbar enfermedades crónicas, debido a esto, la implementación de estrategias de vacunación es sustancial en la prevención de enfermedades, cuidado y mantenimiento de la independencia del adulto mayor.

El sistema inmune es el encargado de la defensa contra infecciones, así como la detección y neutralización de células autorreactivas o atípicas.2 Con forme envejecemos, el sistema inmunológico es víctima de cambios, los cuales deteriora la respuesta inmune, haciendo del adulto mayor un ente vulnerable.

Inmunosenescencia

Inmunosenescencia se define como un estado de desregulación de la función inmune que vuelve al adulto mayor susceptible a enfermedades infecciosas, autoinmunitarias y cáncer, causando un deterioro en la acción de las inmunizaciones.

Los cambios en el sistema inmune relacionados con la edad afectan a diferentes líneas celulares en la médula ósea y el timo. Los efectos relacionados a la inmunosenescencia se manifiestan como irregularidades funcionales de la respuesta humoral y celular; la respuesta adaptativa es más susceptible que la respuesta innata a estos cambios.

• Cambios en la inmunidad innata
• Estado Proinflamatorio

La elevación de las citocinas proinflamatorias IL-6, TNF-alfa, IL-8 e IL-1B, así como la disminución en la producción de IL-1 en plasma, funcionan como marcadores predictivos de la inmunosenescencia en adultos mayores. La continua estimulación del sistema inmune da como resultado un estado inflamatorio subclínico denominado envejecimiento inflamatorio (inflamm-aging).3,4 El aumento de IL-6 inhibe el efecto bacteriostático mediado por TNF en los macrófagos, esto podría suponer una relación entre el estado pro inflamatorio, desordenes mieloproliferativos y enfermedades asociadas a destrucción de tejido como osteoporosis y Alzheimer.

Neutrófilos

Son células producidas y secretadas por la médula ósea; su tiempo de respuesta y reclutamiento a zonas de infección es muy rápido, por lo que son las primeras células en zonas invadidas por patógenos.6 En respuesta a infección o inflamación, los neutrófilos migran bajo estímulos de citocinas. La adhesión a endotelio requiere de CD15 e integrinas en el neutrófilo que se adhieren a selectinas (selectina P y E) y CD54 (ICAM-1) en el endotelio vascular. En el sitio de infección los neutrófilos fagocitan y median funciones antimicrobianas.

La adhesión a endotelio y su subsiguiente migración no se ven afectadas con la edad4,7, sin embargo, la fagocitosis y la secreción de especies reactantes de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) se encuentran alteradas en el adulto mayor.4 La disminución en la expresión del receptor CD16 (receptor de Fracción cristalizable gamma) en pacientes geriátricos explica la disminución de la fagocitosis de bacterias opsonizadas mediada por neutrófilos7, mientras que la secreción de ROS se ve aumentada en pacientes con incremento en los niveles de LDL, pero estás ROS tienen menor toxicidad intracelular.4 La capacidad de fagocitosis por neutrófilos se ve restaurada en pacientes diabéticos que se sometieron a cirugía cardiaca; en estos pacientes el control de glucosa en sangre fu estricto, concluyendo que hay una relación entre la hiperglicemia y el deterioramiento de la fagocitosis mediada por neutrófilos.

Citocinas proinflamatorias como GM-CSF, IL-2 y productos bacterianos (Lipopolisacáridos) rescatan a los polimorfonucleares de la apoptosis, extendiendo su vida media. En los adultos mayores hay un aumento en la apoptosis de los neutrófilos debido a la supresión de esta cascada4, por lo que hay una disminución en la concentración de neutrófilos en sitios de inflamación.

Macrófagos

Los macrófagos son importantes mediadores de la inflamación.7 Los macrófagos M1 se encargan de la producción de citocinas proinflamatorias (IL6, IL8, IL12, TNF-alfa), ROS y reactantes de nitrógeno, incrementado la habilidad citotóxica; por la secreción de IL 12, los macrófagos M1 promueven la diferenciacion de TH1 y la regulación al alza de moléculas coestimuladoras (CD80, CD86, CD40) del MHC II.7,8 Los macrófagos M2 por otra parte, tienen niveles elevados de IL-10 y su función predominante es la de inmunoregulación, neovascularización y remodelación de tejido.

En macrófagos de pacientes ancianos, hay una menor secreción de IFN-gamma y una menor producción de ROS por parte de macrófagos activados por interferón, esto resulta en una menor concentración de macrófagos activados y citotoxicidad tumoral deteriorada.4 La sensibilidad al IFN-gamma en los macrófagos se ve alterada por la edad, esto causa una menor expresión de moléculas MHC clase II con una menor respuesta de células CD4+.3 Como consecuencia del deterioro en el estallido respiratorio las infecciones bacterianas pueden ser más prolongadas; esto es relevante en infecciones causadas por S. pneumoniae y M. tuberculosis.

Células dendríticas

La función de las células dendríticas (DC, por sus siglas en ingles) en la repuesta inmune es la de conectar el sistema inmune innato con el adaptativo.3 Las DC de individuos de edad avanzada muestran alteraciones en la capacidad de estimular células T específicas a antígeno, lo anterior, como resulado de un deterioro en la expresión de la molécula CCR7, disminuyendo la migración hacía gánglios linfáticos y la presentación de antígeno.9 El microambiente en que se encuentren las CD también tiene repercusiones en la reducción de la migración de las células dendríticas, ejemplo de esto es la menor activación de las CD al aumentarse los niveles de prostaglandina D2 en los pulmones.

Estudios que evaluaron la habilidad de la micropinocitosis en células dendríticas usando FITC dextran reveló que el consumo de este era menor en las DC de individuos de edad avanzada en comparación con la de individuos jóvenes.3 Esta menor captura de antígeno podría estar relacionada con la menor presentación de antígeno a células T específicas. Adicionalmente, se ha visto un deterioro de las células dendríticas derivadas de monocitos en la capacidad de fagocitar células apoptóticas, contribuyendo al estado proinflamatorio observado en los pacientes geriátricos.

Estudios sobre la producción de IFN-alfa inducido por TLR-7 y TLR- 9 en las CD han mostrado un deterioro relacionado a la edad, estos hallazgos justifican el deterioro en el control de las infecciones virales en individuos de edad avanzada.9 El grado de citocinas producidas por inducción de TLR es proporcional a la respuesta de anticuerpos de la vacuna contra influenza.

Células NK

Las células NK tienen funciones citolíticas similares a la de los linfocitos T citotóxicos. Las células NK son capaces de mediar citotoxicidad independiente de MHC en la respuesta inmune innata contra infecciones virales9, también están implicadas en relacionar el sistema inmune innato con el adaptativo.

A diferencia de lo que sucede con las células T y B, el número de células NK incrementa con la edad, sin embargo, la citotoxicidad y producción de IFN-gamma decaen.4 Esta reducción podría explicarse por el deterioro en la respuesa a citocinas estimuladoras como IL-2, IL-12, IFN-alfa).4,10 La suplementación con zinc mejora las funciones de las células NK.

Estudios sobre la relación entre salud y concentración de células NK han mostrado que una pobre citotoxicidad por células NK se asocia a mortalidad y morbilidad aumentada como resultado de infecciones, ateroeslerosis y pobre respuesta a la vacuna de la influenza. Las deficiencias relacionadas con las células NK predisponen a infecciones por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela zóster y herpes simple.

Cambios en la inmunidad adquirida

La involución del timo, caracterizada por un reemplazo de la corteza y médula por tejido graso, es un fenómeno natural que culmina a los 50 años; durante este tiempo la timopoyesis disminuye paulatinamente, por consiguiente, el número de células T vírgenes es cada vez menor con la edad.3,10 La involución del timo a su vez disminuye la producción de linfocitos T reguladores, contribuyendo al desarrollo de envejecimiento inflamatorio y el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Las células T vírgenes en adultos mayores tienen defectos funcionales, incluyendo acortamiento de telómeros, un repertorio de células T limitado, disminución en la producción de IL-2 y daño en la diferenciación a células T efectoras; debido a esto la efectividad de la respuesta inmune contra antígenos se encuentra disminuida.

La disminución de células T vírgenes está asociada con un aumento de las células T de memoria, especialmente células T CD8+. Esta acumulación de células efectoras se relaciona con el fallo en la generación de anticuerpos después de una vacuna en adultos mayores.

La activación de los linfocitos T requiere de dos señales, la presentación de antígeno mediante el MHC y la coestimulación de CD28, momento en el que el linfocito T se vuelve completamente activo y eficiente a través de la vía Nf-kB.

Las células T acumuladas experimentan cambios fenotípicos con la edad. Una disminución en la expresión de la molécula coestimuladora CD28 altera la interacción con la célula presentadora de antígeno comprometiendo la respuesta del linfocito T. La disminución de CD28 es un marcador de incompetencia inmune en el anciano y se relaciona con un defecto en la expresión de CD40L (CD154) en la superficie del linfocito T, comprometiendo la respuesta humoral dependiente de IgG.4

Ciertas infecciones contribuyen al deterioro de la respuesta en los linfocitos T. La infección por CMV es buen ejemplo de ello. Se han reportado características similares entre células T seropositivas para CMV y células inmunosenescentes, esto porque las células seropositivas tienen un fenotivo CD28 negativo, por lo que son incapaces de responder ante una célula presentadora de antígeno.

Linfocitos B

Los linfocitos B son responsables de la inmunidad humoral tras la presentación de antígeno. Así como sucede con las células T, hay una disminución en el número de linfocitos B vírgenes con el envejecimiento y una acumulación de células B de memoria resistentes a la apoptosis. La población de linfocitos B se vuelve más homogénea y menos específica a antígenos.

Tras la activación por parte de los linfocitos T, a través de la interacción CD40L-CD40, los linfocitos B comienzan a montar una respuesta humoral al generar anticuerpos de tipo IgG contra antígeno. En los adultos mayores está respuesta humoral muestra menor efectividad ya que los anticuerpos generados son de tipo IgM, cuya afinidad es menor que IgG en la respuesta aguda.

Este cambio de isotipo en los anticuerpos está relacionado con la menor expresión de IL7 por las células estromales en la médula ósea, pues las células estromales son incapaces de soportar la expansión de los linfocitos B al alterarse el paso de célula pro-B a pre-B, teniendo una producción de anticuerpos de afinidad disminuida.

Otro cambio demostrado en los linfocitos B es la falla en la expresión de la molécula co-estimuladora CD40 en la superficie de esta, por lo que el montaje de la respuesta humoral se ve comprometida al no poder interactuar con el linfocito T, contribuyendo a la pobre respuesta a antígenos, así como a la menor producción de anticuerpos y formación de centros germinales.

Vacunación en el adulto mayor

El aumento de la susceptibilidad a enfermedades y una eficacia disminuida de las inmunizaciones son las principales consecuencias de la inmunosenescencia. La inmunización tiene como objetivo generar una respuesta específica a un antígeno mediante la inoculación de un fragmento del agente infeccioso.

Los cambios relacionados con la inmunosenescencia hacen que la respuesta inmune ante las vacunas no sea la esperada en los pacientes geriátricos; la protección generada en los adultos mayores es de hasta 50% de la protección mostrada en los pacientes jóvenes.

Las vacunas recomendadas para la población geriátrica son influenza, neumococo, tétanos y para prevenir la reactivación de herpes zóster. El aumento de la dosis de la vacuna es una estrategia implementada con la finalidad de mejorar la eficacia de la vacunación en los adultos mayores. La presentación de antígeno por las células dendríticas a los linfocitos T se ve mejorada, por lo que aumenta la especificidad en la respuesta humoral. Los títulos de anticuerpos fueron más elevados en individuos con altas dosis de la vacuna, así como una seroconversión a los 28 días de la administración.

Vacunas contra nfluenza

Los adultos mayores de 65 años son un grupo de riesgo para desarrollar complicaciones por la infección del virus de la influenza. En México, durante la epidemia de 2009, la tasa de morbilidad fue de 2.07 por 100,000 habitantes en el grupo de mayores de 60 años, y la tasa de mortalidad en el mismo grupo fue de .8 por millón con un porcentaje de letalidad de 6.1%.17

La aplicación de la vacuna está indicada en pacientes geriátricos a partir de los 65 años.14 En México se aplica anualmente a partir de los 60 años. Un metaanálisis de 20 estudios de cohorte sobre la inmunización contra la influenza en personas adultas mayores estimó que la vacuna podría prevenir 56% de las enfermedades respiratorias, 50 % de las hospitalizaciones por causa de una neumonía y 68% de las muertes relacionadas con influenza.  Sin embargo, la efectividad de la vacuna muestra una disminución en la calidad de la respuesta.18

La menor cantidad de linfocitos B vírgenes, así como el cambio de isotipo en los antiuerpos secretados, hacen que la eficacia de la vacuna en los pacientes geriátricos se vea disminuida. La efectividad de la vacuna durante la época de circulación viral en los adultos mayores de 60 años fue de 58%. Hubo una disminución en la severidad de la enfermedad, necesidad de hospitalización y mortalidad en pacientes mayores de 65 años con la inmunización.

La vacuna está compuesta por cepas de influenza tipos A y B; los subtipos que conforman la vacuna actual son A(H1), A(H3), A(N1), A(N2), y las líneas B/Yamagata y B/Victoria. Con la finalidad de mejorar la eficacia de la vacuna algunas preparaciones actuales de vacuna trivalente incluyen adyuvantes.

La vacuna atenuada no está recomendada en adultos mayores; para su inmunización se recomienda el uso de vacunas inactivadas.16 En México se emplea la Vacuna Trivalente Inactivada (VTI) en dosis anuales de 0.5 ml, administrada por vía intramuscular en el músculo deltoides.

En la vacunación con VTI las reacciones reportadas con mayor frecuencia se clasifican como leves y limitadas al sitio de inyección; 64% refieren dolor local, 15% dolor de cabeza, 15% fatiga y 11% mialgias.10 La VTI está contraindicada en personas con hipersensibilidad al huevo o reacción anafiláctica a una dosis previa.

Neumococo

Las infecciones causadas por neumococo causan una variedad de infecciones en los adultos mayores de 65 años, incluyendo meningitis, otitis media y sepsis; la neumonía es la infección más común por neumococo en adultos mayores.

El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP, por sus siglas en inglés) aconseja la inmunización con la vacuna 23 valente (VPN 23) en adultos mayores de 65 años.14 Las contraindicaciones de la vacuna son: fiebre mayor a 38.5 º C, antecedentes de alergia a componentes de la vacuna y haber recibido una dosis de VPN 23 en los últimos 5 años. En México, la vacuna VPN 23 se incluyo en el esquema nacional de vacunación en 1993, dirigida a la población de 60 a 64 años con factores de riesgo y a todos los individuos de 65 años y más.

Un metaanálisis realizado en 2013 evaluó la eficacia de VPN 23 en la prevención de enfermedades causadas por neumococo, reportando una reducción del riesgo de enfermedad invasora neumocócica en la población de adultos mayores (OR .26, 95% CI 0.14-0.45). La protección es mayor en sujetos menores a 75 años.

La combinación de VPN 23 y VCN 13 (vacuna conjugada) ha mostrado una reducción en ingresos hospitalarios por influenza con o sin neumonía y mayor reducción de mortalidad con respecto a quienes sólo recibieron una vacuna; sin embargo, la combinación de las vacunad aún no es recomendada en países desarrollados en la población mayor a 65 años.

La vacunación de niños con VCN 13 interrumpe la cadena de infección entre niños y adultos, y de esta manera se protege a los adultos no vacunados.

Tétanos y Difteria

En México se emplean tres presentaciones: la bivalente, que combina toxoide tetánico y diftérico, suele utilizarse en adultos y jóvenes, la trivalente y la pentavalente que se utiliza en menores de 5 años. Como la vacuna no confiere inmunidad permanente, el refuerzo cada 10 años es necesario. 77% de los adultos mayores continúa con niveles protectores a 8 años de seguimiento de un esquema de tres dosis.16

Herpes Zóster

Los adultos mayores no solo están en riesgo de una reactivación del virus de la varicela, sino que también de desarrollar una enfermedad severa debido a los cambios en la inmunidad mediada por células.14 En México la vacuna todavía está pendiente de ser incluida dentro del esquema nacional de vacunación.

La vacuna contra varicela virus tiene una eficacia de 89.9% en la prevención de herpes zóster y de 88.8% en la prevención de neuralgia pos-herpética comparada con placebo. ACIP recomienda el uso de la variante inactivada de herpes zóster para pacientes inmunocompetentes mayores de 50 años.14 Se prefiere por encima de la variante viva atenuada.14 Existe evidencia de que individuos con inmunización contra varicela han desarrollado herpes zóster, sin embargo, el cuadro clínico es menos severo en los pacientes vacunados. La reexpocisión al virus de varicela zoster a través del contacto con niños parece proteger de la enfermedad a individuos con infección latente.

Conclusiones

Las alteraciones en la respuesta inmune guardan una relación con el aumento en la incidencia de enfermedades infecciosas. La baja efectividad en la respuesta humoral tras la inmunización deja en claro la vulnerabilidad en la que se encuentran los adultos mayores por lo que es de suma importancia vigilar el esquema de vacunación en este grupo de edad.

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