Virus del Zika: Historia de la Enfermedad, Patogenía, Inmunidad, Impacto Mundial
Zika: Historia de la Enfermedad
En 1936, la Fundación Rockefeller estableció el Instituto de Investigación de la Fiebre Amarilla a un par de kilómetros del bosque del Zika en Uganda. El bosque del Zika fue escogido debido a “la incidencia relativamente alta de inmunidad de la fiebre amarilla entre los monos en la península” (Dick, Kitchen, & Haddow, 1952). En 1947, con apoyo del programa centinela de macacos Rhesus (Macaca mulatta) establecido en 1946, se permitió el encarcelamiento de seis monos Rhesus en jaulas colocadas en plataformas de madera en las copas de los árboles.
En abril de 1947, una muestra de sangre del macaco Rhesus 766 después de presentar una fiebre de aproximadamente 39.7°C por tres días. Ésta muestra fue inyectada subcutáneamente en el macaco Rhesus 751 y en un grupo de ratones de laboratorio de forma intracerebral e intraperitoneal. Entre todos, sólo los ratones del suero intracerebral presentaron enfermedad. Posteriormente, se aísla el agente causal desconocido, el cual se determinó un agente neurotrópico, el cual fue considerado de poca importancia para la investigación.
En enero de 1948, cuando se capturan seis especies de mosquitos y entre éstas la especie Aedes africanus, de la cual crearon una suspensión inoculable, utilizada en ratones de laboratorio — entre los cuales uno muere al sexto día — y sobre el macaco Rhesus 758. En el macaco se realiza una prueba de neutralización, en la que se observó la producción de anticuerpos en el Rhesus 758, por lo que se procede a una prueba de serología específica, en la cual se establece que el virus no era el de la Fiebre Amarilla o del Dengue, sino una especie recién descubierta, a la cual denominarían virus del Zika.
En 1952, en la República Democrática del Congo, en el Condado de Bwamba, se realiza un estudio para “adquirir información sobre la incidencia de infección en el hombre con cada uno de los 8 virus del este de África” (Smithburn, 1952). En los resultados se determina la presencia del virus del Zika — el cual hasta el momento sólo se había observado en monos — neutralizado en el 29.5% de pacientes con enfermedad febril.
En 1954, se reportan tres casos de Zika después de una epidemia de Ictericia en Nigeria, en la que se estudia el suero de tres personas — dos pacientes masculinos de 24 y 30 años, así como una paciente femenina de 10 años con ictericia leve o ausente con fiebre alta de más de 99 °F. El suero es inoculado en ratones y se observa que únicamente los de la paciente femenina están enfermos, determinando posteriormente en pruebas neutralizantes y serológicas que la paciente presentaba enfermedad por el virus del Zika. (MacNamara, 1954)
Entre 1960 y 1980, se reportan casos humanos que mediante análisis de sangre la presencia del virus del Zika neutralizado donde se determina una exposición creciente del virus, el cual en 1969 se observa su extensión hasta los mosquitos en India, Indonesia, Malasia y Pakistán.
En 2008, se reporta el primer caso de transmisión sexual de la enfermedad por parte de un científico previamente infectado por Zika, en el estudio correspondiente se concluye que “el contacto directo está implicado como la ruta de transmisión, muy probablemente como una infección de transmisión sexual.” (Foy et al., 2011) Mientras que, en 2012, se establece el linaje africano y el linaje asiático como los virus responsables de epidemias no mortales por el virus del Zika, siendo la más importante hasta el momento la de las Islas Yap en 2007. (Haddow, y otros, 2012)
Antes del 2010, se consideraba que la infección causada por el virus del Zika era leve y con una presentación clínica inicial al virus del Dengue y Chikungunya. (Roth, y otros, 2014) No obstante, no fue hasta la epidemia de la Polinesia Francesa en 2013 donde se observó un aumento de incidencia de casos de Guillain-Barré en una tasa “aproximadamente 20 veces más alta de lo esperado dado el tamaño de la población y las tasas de incidencia establecidas.” (Musso, Nilles, & Cao-Lormeau, 2018).
En 2014, se investiga el caso de “dos madres y sus recién nacidos los cuales mediante PCR se confirmó la presencia de Zika en el suero después de cuatro días del parto” (Besnard, et. al, 2014) a lo cual los investigadores determinan que la infección fue transmitida por vía transplacentaria o mediante el canal de parto. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), esta hipótesis se confirma en 2016, después de detectar el virus del Zika en líquido amniótico en “dos mujeres embarazadas en Brasil cuyos fetos fueron diagnosticados con microcefalia.” (World Health Organization, n.d.-a)
Entre 2014 y 2015, el virus del Zika se extiende a otros países de Latinoamérica. En Brasil en octubre de 2015 que se reporta el “aumento inusual en el número de casos de microcefalia entre los recién nacidos.” (World Health Organization, n.d.) En noviembre de 2015, en el Instituto Evandro Chagas, en Brasil se confirma la presencia del virus del Zika los exámenes de laboratorio de un bebé con microcefalia. (Jaramillo et. al, 2018)
En septiembre de 2016, un panel de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), basados en marco de casualidad del virus del Zika concluyó que “el virus del Zika durante el embarazo es una causa de anormalidades cerebrales congénitas, incluida la microcefalia” y que “la infección por el virus del Zika es un desencadenante del GBS.” (World Health Organization, 2016a)
En noviembre de 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera al virus del Zika no “ya representa una emergencia internacional pero que trabajaría en la epidemia por medio de un programa estricto” (The Irish Times, 2016) que representa un desafío a largo plazo que debe ser respondida de la misma manera en cómo se haría en cualquier otra epidemia.
En 2017 se reporta un descenso en los casos de Zika ante las medidas preventivas implementadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Además, en el mes de febrero de ese mismo año se inicia la investigación de la vacuna experimental contra el Zika, la cual el 7 de agosto de 2018 se observó que en ratones era “potente, segura y altamente efectiva, al menos a corto plazo.” (World Health Organization. 2016b)
Taxonomía
- Grupo IV ((+)ssRNA)
- Familia Flaviviridae
- Género Flavivirus
- Especie Zika Virus
Patogenia
El virus del Zika principalmente se transmite por la picadura del mosquito infectado previamente; sin embargo, también puede transmitirse entre personas por contacto sexual, transfusiones sanguíneas o verticalmente.
Mosquito (Vector)
Después de pinchar la piel con sus seis agujas, el mosquito hembra de la especie Aedes aegypti — actualmente es más común el involucramiento de la especie Aedes albopictus en las Américas (Service, 2018) — al mismo tiempo que succiona la sangre también inyecta saliva la cual contiene “sustancias que previenen la vasoconstricción y la coagulación de la sangre.” (Fritel et al, 2010) En un mosquito infectado previamente, el virus utiliza la saliva como un vehículo para ingresar a su nuevo hospedante.
En primera instancia, el virus del Zika penetra a las células por endocitosis mediada “por medio de receptores Toll en la superficie celular” (Quiros, 2016) Este proceso es mediado por sus proteínas virales E. La activación de los receptores Toll “activa factores de transcripción” (Nayak et al. 2016), los cuales inducen a una respuesta antiviral y proinflamatoria mediada por células T, conduciendo a daño tisular y a la activación de factores de apoptosis. Entre los tejidos afectados por el virus del Zika se ha afectado el sistema nervioso central, el ojo y los testículos; además de su transmisión hacia la placenta.
Diseminación a Placenta
El virus del Zika tiene tropismo por la las células endoteliales de la placenta en “madres que carecen de señalización de interferón de tipo I” (Miner et al. 2017), puesto que esta molécula del sistema inmune es la principal estrategia para combatir las infecciones virales. placentarias. Por lo tanto, se podría decir que, ante la falta de este mecanismo de defensa, se facilita el acceso intrauterino.
En embarazadas inmunocompetentes, el virus del Zika utiliza mecanismos de evasión, entre los cuales se observa la codificación de la proteína NS5, la cual “inhibe la señalización del interferón tipo I y III por medio de la unión a JAK-STAT.” (Miner et al. 2017
Diseminación a Sistema Nervioso Central
En fetos, el virus del Zika se replica en “macrófagos placentarios, trofoblastos y células endoteliales fetales.” (Miner et al. 2017) En el sistema nervioso central, el virus “promueve factores apoptóticos en células progenitoras neuronales”, por medio de un efecto citopático que “activa la vía de la caspasa 3” (Devhare et al. 2017), así como la regulación al alta de genes asociados a la autofagia y apoptosis. Lo cual resultó en una inhibición de la diferenciación celular, lo cual perjudicó el crecimiento del tejido neural, conllevando a condiciones como la microcefalia y la agenesia del cuerpo calloso, entre otros.
En adultos, el mecanismo por el cual el virus del Zika causa el síndrome de Guillain-Barré aún es desconocido. No obstante, se han formulado ciertas teorías entre las cuales se sugiere una reactividad cruzada en “péptidos con el huésped del humano” (Miner et al. 2017) siendo las más importantes las relacionadas con la desmielinización.
Diseminación a Genitales
El virus del Zika se ha confirmado en casos de transmisión sexual y persistencia genital en mujeres, donde se determinó que el virus puede generar “cambios hormonales en el tracto reproductivo femenino, el cual influye en la transmisión y la replicación del virus por varios días.” (Tang et al. 2016) En hombres, se estableció la presencia del virus en “aproximadamente el 30% de espermatozoides maduros” (Nayak et al. 2016) El mecanismo de transmisión sexual aún no se ha establecido completamente.
Manifestaciones Clínicas
El virus del Zika afecta a todos los grupos por igual, sin importar su edad y sexo; sin embargo, la infección por Zika durante el embarazo puede causar microcefalia, entre otros defectos congénitos, así como el aborto espontáneo. (Centers for Disease Control and Prevention, 2017-a) Por lo que se podría concluir que el grupo con mayor riesgo de complicaciones son los las madres embarazadas y sus fetos.
Cuadro Clínico
La fase de incubación estimada del virus del Zika es de ‘dos a catorce días.” (Labeaud, 2018) La mayoría de los pacientes con infecciones agudas del virus Zika son asintomáticos o presentan síntomas leves y éstos se resuelven ‘de dos a siete días’ (Labeaud, 2018). Los perfiles de laboratorio son a menudo normales “aunque algunos pacientes pueden presentar algunos cambios hematológicos, que incluyen leucopenia, neutropenia, linfopenia, monocitosis, trombocitopenia y niveles séricos elevados de lactato deshidrogenasa (…).” (Moghadam et al. 2016)
In Útero
La infección durante el embarazo puede darse en cualquier trimestre. (Martinez et al. 2016) Las embarazadas no tienen síntomas diferentes a cualquier adulto; sin embargo, en fetos la manifestación principal es microcefalia. En otros casos, se han presentado “cortes cerebrales delgados con calcificaciones subcorticales, cicatrices maculares y manchas pigmentarias retinianas focales, artrogriposis, hipertonía temprana marcada” (Saianes, 2018)
Recién Nacidos y Adultos Inmunocompetentes
La infección posnatal es de “curso leve, similar a los adultos” (Saianes, 2018) En adultos, la infección se presenta comúnmente como una “fiebre aguda (37.8 a 38.5 ° C), erupción pruriginosa (pueden existir máculas y pápulas eritematosas en la cara, el tronco, las extremidades, las palmas y las plantas), artralgia (notablemente en las pequeñas articulaciones de manos y pies) y conjuntivitis (no purulenta)”. (Martinez et al. 2016) Además, se puede presentar “vértigo, mialgia y desorden digestivo” ) (Saianes, 2018) Entre las manifestaciones poco comunes está la “anorexia, dolor abdominal, diarrea, constipación (…), edema, dolor retro orbital, edema y vómitos” (Martinez et al. 2016)
Recién Nacidos y Adultos Inmunocomprometidos
En base al Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) indica que las personas con infección por VIH “no parecen tener mayor riesgo que la población general de infectarse con otros virus similares al virus del Zika”. (Centers for Disease Control and Prevention, 2013) Según un reporte publicado por el Gobierno de Inglaterra en 2016, todos los pacientes con infección de VIH han presentado enfermedad leve con recuperación. (Public Health England, 2016)
En cuanto a pacientes con cáncer, no se han reportado casos de infección con virus del Zika en ninguna de las epidemias previas. (Wiwanitkit, 2017) Esto puede ser debido a el descubrimiento que el Zika además de causar enfermedad también tiene la capacidad de eliminar células embrionarias tumorales del SNC tanto in vivo como in vitro en tumores malignos y agresivos como el glioblastoma (Kaid et al., 2018).
Entre los pacientes inmunocomprometidos, sólo se ha establecido la presentación de meningoencefalitis (Schwartzmann et al., 2017), colestitis acalculosa (Ono et al. 2018) y lesiones coriorretinianas (Henry et al. 2017) siendo estas manifestaciones raras, encontradas en una vez en tres diferentes pacientes.
Tratamiento
No hay un tratamiento específico para el virus del Zika y los antivirales no son efectivos. (Bope, 2018) El Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) además de sugerir reposo e hidratación, también brinda las siguientes precauciones:
- Evitar aspirina en niños debido a su asociación con el Síndrome de Reye.
- Usar Acetaminofén, en vez de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) debido a su asociación la aparición de síndromes de fiebre hemorrágica a menos que sea confirmado que no se tiene dengue. (Centers for Disease Control and Prevention, 2018)
Inmunidad
“El aumento en los títulos de anticuerpos séricos específicos tempranamente después de la infección se superpone temporalmente y es causada por la inducción de plasmablastos, un subconjunto de células B secretoras.” (Committee to Advise on Tropical Medicine, and Travel, 2016) los plasmablastos secretan IgM, IgG e IgA específicas para el virus del Zika. Por tanto se puede concluir que el virus del Zika induce una respuesta innata, la cual activa en primera instancia a la respuesta humoral, meadiada por células B.
Los sueros de pacientes con infecciones previas por flavivirus, se demostró una mayor respuesta de los plasmablastos. En pacientes sin infección previa, se genera en la mayoría de los casos una reactividad cruzada de unión y neutralización, sobre todo para los virus del Dengue y Fiebre Amarilla. No se han reportado reinfecciones por Zika, por lo que se cree que sólo existe un serotipo, el cual sólo infecta una vez en la vida. (Baud, 2017)
Epidemiología
Desde 1952, se ha reportado la presencia del virus del Zika en humanos en un 6.1% en una comunidad de Uganda de 99 personas. El primer brote ocurrió en las Islas Yap en 2007 siendo afectado más 70% de la población, sobre todo menores de 3 años fueron infectados. Otro brote más grande ocurrió en la Polinesia Francesa entre 2013 y 2014, donde se observaron aproximadamente 32,000 infecciones. (Labeaud, 2018) Es hasta 2015, donde se reporta la expansión del virus del Zika a otros territorios, entre los cuales destaca el continente americano con 49 países afectados y se hace un recuento de los casos desde 2015 hasta enero 2018 se ven 806,928 asociaciones a una infección por Zika, de las cuales 583,451 sólo eran sospechas y 223,477 han sido casos confirmados. De coeficiente de incidencia (es decir, los casos sospechados con los confirmados) un 70% ocurrió en América del Sur, siendo Brasil acreedor de 46% de los casos reportados en toda América. (Centers for Disease Control and Prevention, 2017-b) En marzo de 2018, se determinó que la prevalencia de la infección por ZIKV en países en los que el virus es endémico es desconocida, “pero las encuestas de seroprevalencia sugieren un rango de menos del 1% a más del 50%.” (Honein, 2018) Hasta enero de 2018, también se han reportado 3,720 casos de síndrome congénito confirmado asociado con la infección por el virus del Zika.
Pruebas de Diagnóstico
Las muestras apropiadas más usadas para el virus del Zika son suero y orina. La inclusión de plasma en el suero, así como una muestra tomada más de 21 días después de inicio de los síntomas resultan ser inapropiadas para el diagnóstico. En ciertos casos, las muestras saliva, placenta, líquido cefalorraquídeo y semen no son usuales pero se ha observado su persistencia hasta semanas después del inicio de síntomas e incluso la resolución de la infección. (Public Health England, 2016)
Reacción de cadena polimerasa (PCR)
El diagnóstico se basa en la detección del ARN en muestras de sangre durante los primeros 5 días después del inicio de los síntomas, en el gen de la envoltura y la región NS5 de la envoltura del virus. “Una PCR negativa para el virus del Zika no excluye la infección por otros flavivirus”, por lo tanto, se deben considerar pruebas serológicas. (European Centre for Disease Prevention and Control, 2016)
Serología
Después de la infección por ZIKV, los anticuerpos específicos del virus pueden aparecer en el suero tan pronto como 2-3 días después del inicio de la fiebre. (Committee to Advise on Tropical Medicine, and Travel, 2016) Los anticuerpos IgM del Zika se pueden detectar por ELISA o inmunofluorescencia. La IgG aparece generalmente “en el día 8 al 10, permaneciendo visible durante meses”. (Public Health England, 2016) Según el Departamento de Salud y Asistencia Social del Reino Unido, si no se detectan anticuerpos contra el virus del Zika y el paciente presenta fiebre, erupción cutánea, artralgia o conjuntivitis “se deben buscar ‘causas alternativas como parvovirus, rubéola, CMV, dengue y las infecciones por Chikungunya deben llevarse a cabo.” (Public Health England, 2016)
Comparación
La reacción de cadena polimerasa (PCR) permite la detección del virus causante de la infección, demostrando una sensibilidad y especificidad del 100%. (Wilson et al., 2017) Por lo tanto la reacción de cadena polimerasa (PCR) puede ser usada tanto para el diagnóstico como descarte de la infección. La serología, por otra parte, resulta ser más complicada debido a la “reactividad cruzada de anticuerpos, particularmente en infecciones secundarias por flavivirus o historial de vacunación de flavivirus.” (Wilson et al., 2017) Los resultados de la serología siempre deben ser corroborados por PCR debido a que aún con los anticuerpos específicos para el virus del Zika, éste puede tener reactividad cruzada con el virus del dengue.
Impacto Mundial
El mundo no estaba preparado para defenderse contra el virus del Zika; sin embargo, esto es por mera falta de interés debido al carácter leve de los síntomas presentados, a lo cual se consideró un virus del montón. No obstante, es hasta la epidemia de la Polinesia Francesa donde se observó la alta capacidad infectiva del virus y aun así, no es hasta dos años después que por las manifestaciones de microcefalia y el síndrome de Guillain-Barré que se generó una estado de alerta mundial por la Organización Mundial de la Salud (OMS) donde inmediatamente se desarrollaron programas educativos, así como la búsqueda de la vacuna contra el virus. No obstante, mucho de estos esfuerzos fueron apagados después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) le considerara como una epidemia cualquiera y no un peligro inminente a la población mundial, por lo que se perdió el interés en el virus del Zika, incluyendo a quienes estaban desarrollando su vacuna. Esto último es evidenciado ante el estado de la vacuna aún en fase experimental, a lo cual puede atribuirse un descenso drástico de casos hasta la fecha.
A pesar de la baja en su incidencia mundial, el virus del Zika aún representa una seria amenaza emergente que enfrentan sobre todo las embarazadas y sus bebés, siendo un factor teratogénico que sin la prevención adecuada esta consecuencia es inevitable. Los brotes anteriores y sus altísimas cifras demuestran la necesidad de sistemas mejorados e integrados de vigilancia tanto para la enfermedad como a los pacientes de índole más vulnerable.
