Funcionamiento del Sistema Inmune: Organismos, Mecanísmos, Células del SI

Introdución

A medida que aumenta la esperanza de vida y cambia nuestro entorno, hábitos y costumbres, el auge de nuevas enfermedades que afecten a diversas partes de nuestro organismo es inevitable. A lo largo de los siglos, la manera de tratar a los pacientes ha ido evolucionando y haciéndose cada vez más específica. Han surgido nuevas formas de abordar las enfermedades por las nuevas ramas científicas desarrolladas, y éstas a su vez han ido especializándose. Por el hecho de que algunas patologías hayan ido afectando de manera cada vez más agresiva a los seres humanos, los tratamientos también adoptaron esta característica.

Sin embargo, si en vez de poner nuestra curación totalmente en agentes externos, empezamos a contar con la posibilidad de que nuestro propio organismo ayude a afrontar algunas patologías, nos damos cuenta que disponemos de una herramienta sumamente efectiva que aumente las posibilidades de curación.

De este paradigma nace el concepto de Inmunoterapia. Que se basa en estimular con diversos agentes nuestros sistema inmune para que éste sea el capitán de la batalla contra la enfermedad sufrida y para que dirija a los otros componentes externos de los que se dispone para la lucha contra las enfermedades.

Así, en este trabajo de revisión bibliográfica, se tratará de hacer un moderado recorrido de la evolución de los descubrimientos acerca del sistema inmune, sus componentes principales, su funcionamiento y puesta en marcha, los errores y deficiencias que puedan existir, los agentes que puede debilitarlo y finalmente como podemos tratarlo con diversas vías de abordaje y finalmente con la ya mencionada Inmunoterapia.

Inmunología

Tras la observación acerca de la inmunidad adquirida Tucídides en el año 430 a.n.e . durante la plaga de Atenas, en China y Turquía iniciaron los procesos de variolización en el siglo XV mediante la inhalación de las costras secas de las pústulas por las narinas o insertando dichas costras en el organismos por pequeños cortes en la piel con el fin de inducir inmunidad de manera artificial contra la viruela.

Más de un siglo después, en 1796, el médico inglés Edward Jenner al observar la inmunidad contra la pústula mamaria de la vaca en niñeras verificó la hipótesis de la protección contra la viruela por la inoculación del líquido de una pústula vacuna en un niño de ocho años.

Louis Pasteur, Charles Chamberland y Émile Roux desarrollaron la Teoría microbiana de la enfermedad cultivando la bacteria que causaba la Septicemia hemorrágica aviar o cólera de los pollos (Pasteurella multocida); al irse de vacaciones, con el tiempo los cultivos perdieron su patogenicidad. Dichos cultivos fueron inyectados a los pollos, que enfermaron pero no murieron. Repitió el experimento con los mismos pollos, que resultaron protegidos contra la enfermedad. Esta cepa atenuada por el envejecimiento se denominó vacuna como homenaje al trabajo de Jenner e iniciando así la Inmunología.

En 1881, atenuando el Bacillus anthracis con calor, varias ovejas vacunadas sobrevivieron frente a las no vacunadas, que fallecieron.

Joseph Meister, en 1885, un niño mordido por un perro rabioso fue el primer humano vacunado; con el virus de la rabia atenuado. A finales del siglo XIX, los estudios de inmunidad humoral y celular por Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich, quien propuso la Teoría de la cadena lateral en la especificidad de la reacción Ag-Ac, fueron reconocidos. Por su parte, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov propuso la Teoría de los fagocitos (núcleo central de la teoría de la inmunidad celular) por la eliminación de agentes patógenos por “células devoradoras” y más tarde Pasteur propugnó que los fagocitos segregaban enzimas específicas similares a los “fermentos” digestivos.

En 1898, Jules Bordet, descubre el complemento y desarrolla un sistema de diagnóstico para detección de Ac basado en la fijación del complemento.

En 1904 son descubiertas las opsoninas, que incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos.

Pirquet, en 1905, introduce el término alergia para referirse a la reactividad inmmunológica alterada; en inmunopatología. Y en inmunoquímica, Landsteiner estudia y describe el concepto de hapteno.

Robet Koch, en 1905, recibió el Premio Nobel por enunciar sus postulados en 1891.

Walter Reed, en 1901, afirmó que los virus son patógenos humanos por el descubrimiento del virus de la fiebre amarilla.

Entre el año 1936 y 1957, fueron descritos el primer MCH, funciones de las células inmunitarias, el origen de los Ac y estructura de las inmunoglobulinas, el papel de los linfocitos, la tolerancia inmunitaria con la eliminación de LT autorreactivos en el timo, la Teoría de la selección clonal en la inmunidad adaptativa, el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis, el descubrimiento de la complejidad de los antígenos sanguíneos en inmunogenética.

Tras dichos descubrimientos, en las décadas de los 60 y 70, fue descubierto el MIF o Factor Inhibidor de Migración de los Macrófagos y las “linfocinas” o sustancias segregadas por los linfocitos que en 1974 Stanley Cohen llamaría citocinas.

En 1975, Cesar Milstein y Georges Kohler desarrollaron la técina de producción de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas.

Susumu Tonegawa describió los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de inmunoglobunlinas.

Funcionamiento del sistema inmune

El sistema inmune es un entramado complejo y difuso compuesto por órganos, tejidos, vasos, células, moléculas y sustancias intercontectadas que trabajan entre sí para desarrollar la llamada respuesta inmunológica que se produce ante el contacto con un agente extraño denomindado patógeno con el fin de reconocerlo y eliminarlo.

Orgános del Sistema Inmune

Se denominan órganos linfoides y están involucrados en la formación, diversificación, maduración, distribución y control de la interacción entre las células del sistema inmune con el agente extraño. Pueden clasificarse en primarios o centrales y secundarios o periféricos.

Los órganos linfoides primarios (OLP) son los encargados de llevar a cabo la linfopoyesis de los linfocitos para que desarrollen la inmunidad específica. En el feto, la maduración de los linfocitos B es llevada a cabo por el hígado y con el tiempo y de manera progresiva, dicha función será sustituida por la médula ósea; el mismo órgano producen precursores del linfocito T (pro-T), que será llevado por la sangre al mesénquima pertímico en la 8ª semana de gestación y estos expresarán marcadores CD34 y CD7 que no son expresados por células T más tardías; aunque algunas de estas células podrán expresar marcadores CD8 o CD4 en su superficie.

En adultos, los linfocitos B y T son desarrollados a partir de progenitores linfocíticos comunes de la médula ósea. Los linfocitos T maduran en el timo y los B en la médula ósea. La maduración de linfocitos consta de varias etapas de expresión, selección y proliferación en diferentes estadios para que el número de células producidas sea adecuado y que los receptores expresados por éstas sean útiles desembocando así en linfocitos funcionales en su totalidad.

Primeramente, los progenitores comunes adquieren un compromiso de especificidad de los linajes de linfocitos B o T. Seguidamente, se produce una proliferación de los linfocitos estimuladas por la IL-7 (factor de crecimiento producido por las células estromales de la médula ósea y timo. Ahora contamos con una gran reserva de células en las que se producirán diferentes prerreceptores para el Ag B/T por un prelinfocito, una proliferación adicional y la expresión del receptor para el Ag completo por un linfocito B/T inmaduro. Los linfocitos y prelinfocitos inmaduros que no expresan receptores para el Ag mueren por apoptosis.

A lo largo de su maduración se producen varios procesos de selección control para producir y conservar las células con receptores funcionales. Un proceso de selección positiva consistiría en seleccionar células cuyo TCR (T Cell Receptor) reconoce una molécula de MHC (Major Histocompatibility Complex) que no está presente en el sujeto encontrada en una APC (Antigen Presenting Cells) en el timo. La selección negativa podría consistir en la eliminación de linfocitos T y B autorreactivos con el fin de impedir el desarrollo de respuestas autoinmunes.

Los órganos linfoides secundarios (OLS) se encargan de que el lugar de interacción entre los linfocitos y las APC sea adecuado para así activarse la respuesta inmune. Están constituidos por:

• Ganglios linfáticos: Aglomeración de tejido linfoide agrupados en racimos o sueltos distribuidos por todo el organismo. Se encargan de filtrar la linfa circulante por el cuerpo con el fin de capturar Ags.
• Las amígdalas palatinas, tubáricas o de Gerlach, linguales y las adenoides forman el anillo de Waldeyer que constituye la primera línea de defensa frente a patógenos que penetran por la boca o nariz al organismo.
• Las Placas de Peyer son una suma de tejido linfático que recubren la mucosa interna del intestino delgado con la función de identificar los Ags asociados al tracto digestivo.
• El Bazo, situado en el hipocondrio izquierdo, es un órgano formado por abundantes folículos linfoides y muy vascularizado que se encarga de filtrar los Ags que viajan por la sangre y de la destrucción y reciclaje de eritrocitos. Es de gran importancia en las inmunidades celular y humoral.
• El Timo, encargado de la maduración y proliferación de linfocitos T, se constituye de dos lóbulos unidos situados por delante de la tráquea.
• Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT): Son cúmulos de tejido linfoide no encapsulado sin organización asociadas a diferentes partes del organismo como al tubo digestivo (GALT), a los bronquios (BALT), a la nariz (NALT) o a la conjuntiva (CALT).
• La Médula Ósea es un tejido flexible situado en la epífisis de los huesos largos, vértebras, esternón, huesos craneales, cintura escapular y pelvis que produce las células madre hematopoyética pluripotencial de las que derivan todas las células sanguíneas.

 

Mecanismos de acción del sistema inmune.

El sistema inmunológico cuenta con dos mecanismo fundamentales de expresión: La inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La primera, es inespecífica y contamos con ella desde nuestro nacimiento, es la primera línea de defensa frente a patógenos (ej: piel, enzimas de lágrimas o saliva, ácido gástrico, etc). Por su parte, la inmunidad adquirida, es específica y se desarrolla con la exposición a diversos antígenos y provoca que el sistema inmune cree la llamada “memoria inmunológica” para que ante un siguiente contacto con dicho antígeno la respuesta sea más rápida y efectiva.

Células del sistema inmune

Las células del sistema inmune son las encargadas de gestionar la relación del organismo con los patógenos así como realizar la función de fagocitosis al ingerir y digerir el patógeno con el fin de eliminarlo. Todas provienen de células hematopoyéticas pluripotenciales primordiales que siguen dos líneas fundamentales de diferenciación: el linaje mieloide y el linaje linfoide.

El estirpe mieloide está constituido por APC que son fagocitos (macrófagos, monocitos, células dendríticas), por granulocitos también fagocitos (basófilos, neutrófilos y eosinófilos) y por eritroblastos que darán lugar a eritrocitos, mastocitos y megacariocitos, precursores de las plaquetas.

APC

Los monocitos de la sangre viajan hasta los tejidos y sufren procesos de diferenciación hasta convertirse en macrófagos maduros específicos de los tejidos en los que se encuentran formando el Sistema mononucleolar fagocítico (Hígado: células de Kupffer, SNC: células de la microglía, Huesos: osteoclastos, Riñón: células mesangiales, Articulaciones: células A sinoviales), que viven de semanas a años; los monocitos no necesarios mueren por apoptosis. Estos macrófagos al encontrarse un patógeno los fagocitan y digieren y se produce una actividad inmunomoduladora produciendo citocinas, prostaglandinas o leucotrienos que junto con la activación del complemento y la desgranulación de los mastocitos tisulares son responsables en su mayor parte del inicio de la respuesta inflamatoria.

Las células dendríticas son APC “profesionales” que captan antígenos por endocitosis o fagocitosis innata localizadas en los tejidos de captación (piel, mucosas) y presentación (ganglios, bazo, timo) de antígenos. Como las de la piel (células de Langerhans) que engullen patógenos y Ags y los lleva a los ganglios para presentarlos a los linfocitos T.

Granulocitos

Conocidos como polimorfonucleares, tienen una vida media de días, un núcleo multilobulado y gránulos en su citoplasma que según reaccionen a colorantes histológicos se dividen en neutrófilos (90%, responden a proteínas del complemento, factores del sistema fibrinolítico, productos leucocitarios y a algunas bacterias; fagocitan y destruyen bacterias, virus y hongos y también pueden y causar inflamación), eosinófilos (2-5% que aumenta en procesos alérgicos, son tisulares, tienen capacidad fagocítica pero cuando el patógeno es tan grande que no cabe dentro de la célula expulsa el contenido citolítico por exocitosis) y basófilos ( tumor de tejido conjuntivo en conejos) o el paramixovirus. Sin embargo, con ingeniería genética se puede aprovechar virus como el adenovirus o el herpes simple como grandes herramientas de inmunoterapia, puesto que pueden atacar a varios tipos de cáncer sin gran preocupación por efectos secundarios patógenos (a medida que las células mueren, se liberaran antígenos específicos tumorales “TSA” que provocará que el SI se dirija a todas las células que presenten dichos antígenos) o toxicidad.

Así, uno de los mayores avances con este tratamiento se ha producido contra el tumor cerebral más letal y que no responde a la inmuno/quimio/radioterapia convencional, el glioblastoma En febrero de 2018 se publica el estudio de los neurólogos Candelaria Gómez-Manzano y Juan Fueyo del Centro de Cáncer MD Anderson en EEUU, que se basa en dos modificaciones en el genoma de un adenovirus: estimular la unión del virus a proteínas de membrana de las células tumorales (integrinas) y permitir que la infección vírica sólo se produzca si el gen para el retinoblastoma está desactivado. De esta manera se consigue que el tumor quede expuesto a la acción del sistema inmune. Al ser un tumor con gran tasa de mortalidad, el tratamiento no es curativo pero sí alarga la calidad de vida de los pacientes. De los 25 participantes del ensayo clínico un 20% consiguió vivir más de tres años con una única dosis y el tamaño del tumor se vio reducido en un 70%. Asimismo, se propone un nuevo ensayo clínico combinando el adenovirus modificado (denominado DNX-2401) con pembrolizumab en adultos con glioblastoma.

También contra el glioblastoma (antes contra melanoma entre otros), en la Universidad de Duke (2015), se modificaron células dendríticas para el reconocimiento específico del CMV, difteria y tétanos, e inyectarlas en el torrente sanguíneo con el objetivo de que éstas se dirigieran a los ganglios linfáticos y desencadenaran una fuerte respuesta por parte de los linfocitos T. Y con mayor tasa de éxito con la toxina tetánica (de la bacteria Clostridium tetanii), se incrementó el tiempo de vida de los pacientes sometidos al tratamiento de 2 a 4 años.

La importancia de este tratamiento reside en que el glioblastoma es el tumor sólido más frecuente en los primeros de vida y es vital que se realicen varios estudios en adultos para que se puedan adaptar a pacientes pediátricos.

Como campo de estudio en investigación con gran potencial de efectividad, es importante señalar la combinación de terapias génicas con inmunoterapia frente al cáncer. La terapia génica, tanto tóxica (con vectores víricos se introducen genes que codifican para una proteína tóxica en las células tumorales), como de activación enzimática de profármacos (se introduce el gen de una enzima en el tumor y después se administra un profármaco que es convertido en un medicamento citotóxico para el tumor por la enzima) consta de gran maleabilidad, lo que puede reforzar enormemente los tratamientos combinados de inmunoterapia. Sin embargo, genoma humano presenta interacciones demasiado complejas y diversas con las células tumorales, lo que desemboca en la aparición de múltiples interferencias en la efectividad del tratamiento.

Otro punto de vista con grandes posibilidades terapéuticas en inmunoterapia es la aplicación de la herramienta CRISPR/Cas9 (Repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interpuestas) de ingeniería genética guiada. Vulgarmente se le describe como unas “microtijeras”; y entre muchas de sus aplicaciones, puede introducirse en las células cancerosas y evitar la evasión inmunológica o inactivar los genes necesarios para la división celular de dichas células.

Conclusiones

• El Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, tanto del mismo individuo como de otro ajeno (por el hecho del alto control de la histocompatibilidad), es un recurso que contiene diversas aplicaciones terapéuticas para una amplia gama de patologías neoplásicas malignas, sobre todo en síndromes linfoproliferativos. Aunque los últimos estudios con respecto a enfermedades autoinmunes revelan que este tratamiento, aunque muy agresivo, se muestra muy eficaz en la reestructuración del sistema inmune.
• La eficacia de las herramientas de inmunoterapia específica y no específica radica en su especificidad y baja toxicidad para el paciente, que aumenta con los años de investigación sumados sobretodo si se combina con terapias génicas, aunque supone un alto coste económico.
• La mayoría de los efectos secundarios a la inmunoterapia a los trasplantes pueden controlarse en diferentes porcentajes. El mayor de ellos, la EICH, ahora cuenta con un tratamiento con gran potencial con un anticuerpo monoclonal muy específico para controlar las respuestas del sistema inmunitario, el CAP-100.
• Se comprueba, según los datos recopilados, que las diferentes combinaciones de los tratamientos estudiados (Inmunoth, Radioth, Quimoth, Th Génica, Cirguría) pueden llegar a duplicar la esperanza de vida de los pacientes y hasta hacer remitir por completo las patologías que presentan los pacientes. Sin embargo el porcentaje es muy variado y depende de varios factores como los epigenéticos, el estado de salud del paciente, su edad, el estadio de la enfermedad, entre otros.