Numerosas Investigaciones Genéticas sobre la Longevidad
Introducción
En primer lugar, resulta necesario conocer que es la longevidad. Según la Real Academia Española (RAE), longevo es aquello que alcanza una edad avanzada. La longevidad siempre ha sido un tema muy interesante, y en el que se han centrado numerosos estudios por parte de científicos que entendían la importancia de ello. Se sabe que la longevidad está relacionada con la Biología Celular, pues podemos encontrar la explicación en las células. El acortamiento de los telómeros en eucariotas es la explicación que parece más acertada, pues en organismos procariotas, donde no se produce este acortamiento, no se produce muerte.
Desarrollo
Como fue comentado por un profesor, las células eucariotas presentan numerosas ventajas frente a las procariotas gracias a la reproducción sexual (como la variabilidad), pero pagaron un alto precio, que es la muerte. En realidad, se sabe que la longevidad no depende de un solo factor, sino que se podría decir que depende en un 20% de la genética de cada persona y un 80% del estilo de vida. En cuanto al estilo de vida, cabe destacar que las dietas hipercalóricas, el sedentarismo, o factores que generen estrés oxidativo como el consumo de tabaco o el ejercicio físico en exceso.
Tienen como consecuencia una reducción de la longevidad. Longevidad e historia, ya desde la antigüedad, existen relatos sobre personas que superaron la barrera de los 100 años. El historiador griego Diógenes Laercio, exitía un astrónomo llamado Hiparco de Nicea que afirmaba que el filósofo Demócrito de Abdera vivió 109 años (470 a. C. o 460 a. C. – 370 a. C. o 360 a. C.). Aunque no parezca verosímil, uno de los hechos que pueden respaldar esto, es que los pensadores griegos solían vivir más de 90 años. Al igual que este caso.
También se documentan otros, como Epiménides de Cnosos del que se dice que vivió 154 años e incluso más, aunque en este caso no está verificado. En cuanto al ser humano, se ha producido un aumento de la esperanza de vida (media de la cantidad de años que vive una determinada población absoluta o total en un cierto período) desde que se tienen datos. Si en la edad media la esperanza de vida era de, aproximadamente, 50 años, en la actualidad es de 71,4 años a nivel mundial. Sin embargo para determinados países existe una esperanza de vida mayor.
Como son Andorra con 83,51, Japón con 82 años, España con 81 años, la región de Hong Kong, China con 81,6 años, Islandia con 80,7 años y Suiza con 80,5 años. A continuación, se muestra una imagen donde se ve la esperanza de vida media en 2012 en el mundo: Pero no es necesario remontarse hasta la edad media para ver el notorio incremento de la esperanza de vida. Simplemente tenemos que ver el aumento que esta ha experimentado entre los siglos XX y XXI: Este incremento se debe a los avances en medicina, como son la producción de nuevos y mejores medicamentos.
Fabricación de nuevos instrumentos médicos, avances en operaciones quirúrgicas, vacunas, diagnóstico de enfermedades, tratamientos médicos, etc. Otro motivo importante es la higiene, con la mejora de las canalizaciones y tuberías en los núcleos urbanos, los controles de sanidad de alimentos, la fabricación de jabones y detergentes más efectivos, y su uso más extendido, esterilización del instrumental médico, etc. Estos son solo algunos de los ejemplos que han causado este aumento de la esperanza de vida, pero existen más.
A pesar de todo lo dicho anteriormente, es importante mencionar que en los países subdesarrollados y en vías de desarrollo, la esperanza de vida es menor, debido a la pobreza, lo que constituye uno de los retos por superar en este siglo. Proyecto genes de longevidad. Nir Barzilai es director en la Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York en el ámbito del envejecimiento. Pero además de lo mencionado anteriormente, Nir Barzilai es el director del conocido como “Proyecto de los Genes de la Longevidad”. Este proyecto nació en 1998, y se basa en analizar el material genético de personas que hayan superado los 100 años de edad.
Más concretamente, hasta ahora se ha analizado el material genético de 670 judios asquenazís con una edad superior a 100 años. El hecho de escoger esta población radica en que es una población my homogénea, lo que facilita enormemente el trabajo de investigación. Uno de los casos que más repite el doctor Barzilai en sus numerosas conferencias, es el de los hermanos Kahn, que aparecen en la imagen inferior: Estos 4 hermanos tienen un hecho en común que les hizo especiales, pues ya han fallecido. Esta particularidad es que todos ellos vivieron más de 100 años.
Esto fue observado con perplejidad por los investigadores, ya que les llevó a pensar que debía de existir uno o más genes en su genoma que proporcionara esa “bendición” a todos ellos. Por otro lado, otro suceso que reforzó esta idea, es que los estilos de vida que habían practicado durante su vida no eran saludables, ya que habían fumado durante gran parte de su vida y alguno de los hermanos apenas había realizado ejercicio en su vida. Observando el genoma de los individuos sometidos al estudio, se observó que tenían una mutación en un gen asociada a niveles más altos de colesterol de alta densidad.
También denominado comúnmente colesterol bueno. Otra singularidad observada en muchos de los centenarios, es el funcionamiento incorrecto de la hormona de crecimiento. Una cantidad baja de esta hormona, parece hacer que aumente la longevidad, al igual que se observa en animales, ya que por ejemplo, los ponis viven más que los caballos. Estudios realizados, el ser humano plantea dos grandes inconvenientes a la hora de realizar este tipo de estudios en él: por un lado, la tan conocida ética, que restringe mucho la experimentación con el ser humano.
Por otro lado, se presenta la desventaja de que la esperanza de vida del ser humano es muy elevada, por lo que lleva toda una vida, de forma literal, la realización de la investigación y la observación de los resultados. Este último inconveniente choca fuertemente con la metodología que se suele utilizar en la ciencia experimental, ya que siempre se buscan individuos en los que se puedan distinguir claramente los resultados, que no resulte muy costoso el proceso y que no lleve mucho tiempo la obtención de resultados.
Por todo lo anterior, lo más frecuente es elegir organismos modelo, que son especies ampliamente estudiadas, por lo general debido a que es fácil de mantener y reproducir en un entorno de laboratorio y tiene ventajas experimentales particulares; y sobre todo, que permiten entender como tienen lugar determinados fenómenos biológicos en otros organismos, o al menos dan una idea de ello. En los experimentos realizados hasta ahora, los organismos utilizados son: Caenorhabditis elegans (nematodo), Podospora anserina, Saccharomyces cerevisiae, Drosophila melanogaster y Mus musculus (ratón), que se observan abajo.
En lo relativo a la metodología, se debe mencionar que se inducen mutaciones en los organismos, mediante distintas técnicas, que son las que aparecen en la tabla siguiente, y que se explicarán a continuación: Mutagénesis: consiste en producir mutaciones en el ADN. En algunos casos, se realizó mutagénesis dirigida, la cual consiste en provocar mutaciones puntuales en secuencias o puntos determinadas del ADN. Para ello, se sintetiza un cebador con la mutación que se desea. Posteriormente, este cebador hibrida con la molécula de ADN monocatenaria que contiene el gen que se quiere modificar.
A continuación, con una ADN polimerasa, se elonga la cadena hasta conseguir una molécula bicatenaria con la mutación. Además de añadir la mutación puntual, también se pueden generar deleciones (cebadores con la deleción) e inserciones (cebadores con el ADN que se quiere añadir). De igual modo, la mutagénesis también se puede realizar con métodos físicos y químicos. Finalmente, se escogen los individuos mutados. Estrategias genéticas moleculares: son similares a la mutagénesis, excepto que en este caso las mutaciones se dirigen a loci específicos que se creen estar relacionados con la longevidad.
Análisis de loci de rasgos cuantitativos (QTL, del inglés Quantitative Trait Loci): consiste en un conjunto muy amplio de técnicas que permiten ubicar los genes que son responsables del fenotipo que se busca. Cría selectiva (del inglés, selective breeding): su metodología es observar las distintas variantes fenotípicas de una población, eligiendo de cada generación, el feotipo más extremo. Genética asociativa (del inglés, associative genetics): determina la frecuencia con la que aparecen distintas variantes fenotípicas en una población, basándose para ello, en los fenotipos más extremos.
Gracias a estas técnicas, se consiguieron identificar 35 genes en estos organismos modelo. Estos genes codifican un amplio conjunto de proteínas, que siguiendo distintas rutas y sufriendo distintos procesos, dan lugar al envejecimiento. Aunque a priori se puede pensar que existen innumerables mecanismos de envejecimiento, a pesar de que parece ser así, se observa una convergencia en las rutas de los distintos organismos. Estos genes que se han mencionado, se muestran a continuación en una tabla, catalogado por organismo.
La población de levaduras resulta muy interesante para el estudio, ya que cada célula se puede reproducir asexualmente por brotación, de manera que da lugar a una célula hija idéntica cada vez, cada una de las cuales tiene a su vez, esa capacidad para volver a dividirse. Así, estamos ante individuos mortales, pero una población inmortal. La importancia de esto radica en que no se puede utilizar el tiempo cronológico como medida para la longevidad de las levaduras, y se emplea en lugar de este el número de divisiones que sufre una célula hasta su muerte.
Del estudio de levaduras, se concluye que hay cuatro procesos que median de manera decisiva en la longevidad; estos son: control metabólico, la resistencia al estrés, la desregulación genética y la estabilidad genética. También es necesario mencionar que se detectaron 2 mecanismos de envejecimiento en este organismo. La repuesta retrógrada es el nombre que recibe una de las vías que determinan la longevidad de la levadura. Corresponde a la señalización intracelular desde la mitocondria hasta el núcleo. Esta vía conlleva modificaciones en la expresión de genes nucleares que codifican para proteínas de los peroxisomas.
El citoplasma y la mitocondria, siempre en base al estado funcional de la mitocondria. Algunos de los cambios más destacados que conlleva, es la estimulación de la gluconeogénesis, la utilización de acetato en lugar de glucosa y la modificación del ciclo del glioxilato para obtener intermediarios del ciclo de Krebs. Como se puede deducir de todos estos cambios, lo que se busca es utilizar una fuente de carbono menos calórica para la obtención de energía. RAS2 es el gen que modula esta respuesta y la longevidad que proporciona.
Se sabe que este gen mencionado anteriormente ejerce una regulación negativa (actuando en el ciclo de la adenilato ciclasa) al estrés por calor, de forma que cuando este no está presente, se produce una reducción significativa de la longevidad. La sobreexpresión de este gen es capaz de eliminar cualquier efecto nocivo del estrés sobre la longevidad. RAS1, RAS2 y HSP104 tienen un papel determinante en esta protección, ya que producir en el individuo una termotolerancia desde edades tempranas, reduce notablemente la tasa de mortalidad.
La desregulación génica en las regiones heterocromáticas del genoma de la levadura cerca de los telómeros y en los loci del tipo de apareamiento silencioso también tienen un papel fundamental en la longevidad. Los genes histona desacetilasa RPD3 y HDA1, además de esto, también silencia el ADN ribosómico, lo cual es muy interesante, pues se ha establecido que en el envejecimiento se produce una sobreexpresión de ARN ribosómico, que da lugar a un exceso de este, que a su vez forma ribosomas defectuosos, pues no se puede contrarrestar la expresión de ARNr con la síntesis de proteínas.
Para llegar a esta conclusión, se ha observado que con el paso de los años se produce un aumento de los niveles de ARN ribosómico, a la vez que una disminución en la tasa de síntesis de proteínas, lo que quedaría explicado con la teoría anterior. En ocasiones, la recombinación de la región que codifica para el ARN ribosómico, da lugar a fragmentos circulares, los cuales se acumulan con la edad y pueden provocar la muerte celular, pero no se sabe el mecanismo. De igual modo se piensa que estas especies circulares no tienen importancia.
Ya que con la supresión del gen SIR2 que silencia la expresión del ADN ribosómico también se produce una reducción de la longevidad, pero no esas especies. SIR2 controla numerosos procesos que intervienen en la longevidad (mencionados anteriormente), a los que hay que añadir por ejemplo, la organización espacial celular y el silenciamiento transcripcional dependiente de la cromatina. Es decir, podemos establecer que este gen se encarga de responder a los requerimientos energéticos de los procesos celulares, repartiendo los recursos.
A continuación se muestra un diagrama donde se simplifica la acción de SIR2: También se adjunta una imagen muy representativa de lo comentado acerca de las especies circulares de ARN ribosómico: Para el resto de organismos se observaron resultados similares por lo que se pasará a los resultados obtenidos para seres humanos. El hecho de que se haya explicado de manera más extensa el estudio para S. cerevisiae corresponde al hecho de que es el organismo que dio resultados más favorables. Homo sapiens, basándose en la información que publica el proyecto que se mencionó en el punto 3.
se puede afirmar lo siguiente: Estos “genes de mayor longevidad”, son muy probablemente hereditarios, es decir se transmiten de una generación a otra. Como ya se mencionó, se suele asociar a bajas concentraciones de LDL y altos niveles de HDL. Una mutación en la enzima CETP (Cholesterol Ester Reverse Trasnferasa) se asocia con los genes de longevidad, el gen que codifica esta enzima participa en la prevención de Alzheimer y el deterioro cognitivo.Otra mutación, en este caso en el gen de la apo lipoproteína C-3 (APOC3).
Es capaz de aumentar unos 4 años de media en los sujetos que la poseen, por el hecho de que sus lipoproteínas tienen mayor tamaño.Los telómeros (extremos de los cromosomas), presentan una mayor longitud en las personas que superaron los 100 años de edad, lo que lleva a pensar que existen mutaciones en los genes de los telómeros, y que además, pasan a la descendencia. Hay una deleción en el gen de la adiponectina (ADIPOQ) que también se relaciona con un aumento de la longevidad.
Conclusión
Este gen codifica para un péptido que además de provocar una reducción de la inflamación de la pared arterial, es capaz de potenciar la actividad de la insulina. En varias mujeres de baja estatura centenarias, se han observado polimorfismos en la vía del factor de crecimiento de la insulina, que se mencionará en el apartado que aparece a continuación. Como ya se mencionó al inicio, existen demostraciones de que organismos con enanismo relativo, presenta mayor longevidad.
