El Bloqueo de Puntos de Control Inmunológicos en la Terapia Contra el Cáncer
Los puntos de control (checkpoints) inmunológicos son unas moléculas que pueden expresarse en células del sistema inmunitario, como las células T, y en células cancerosas. Estas moléculas producen señales inhibitorias que impiden la actividad de las células T impidiendo actuar sobre las células cancerosas que forman un tumor. El objetivo de la inmunoterapia es bloquear dichas moléculas (checkpoints) que detienen la activación de las células T. Los linfocitos T efectores son muy importantes en la respuesta inmunológica antitumoral y para activarse deben presenciar dos señales. La primera comprende la presentación del antígeno que sea reconocido por el receptor T (TCR) con la presencia del MHC, y la segunda conlleva la intervención de moléculas coestimuladoras, en concreto CD28 que contacta con sus ligandos B7-1 y B7-2. Además de estas moléculas coestimuladoras, también hay, en la superficie de los linfocitos T, moléculas coinhibitorias. Son conocidas como puntos de control inmunológico, ya que cuando se activan se dan una serie de señales de carácter inhibitorio que cesan la activación de las células T. Gracias a la presencia de estos puntos de control se pueden evitar respuestas inapropiadas y se permite disponer de tolerancia a los antígenos propios. El equilibrio entre las moléculas coestimuladoras y las coinhibitorias es fundamental para alcanzar el control adecuado sobre el sistema inmunitario. De manera que ataque a los microorganismos extraños, pero sin llegar a presenciar una respuesta excesiva que pueda resultar en la destrucción autoinmune de células y tejidos sanos. Para continuar se van a describir algunos puntos de control inmunológicos importantes que interfieren controlando la respuesta antitumoral.
CTLA-4. Es una molécula de la familia de las inmunoglobulinas que normalmente se encuentra en el citoplasma de las células T, pero cuando se activan, debido a la interacción del TCR (receptor de células T), se expresa el receptor CTLA-4 en la superficie de la membrana para unirse con sus ligandos, B7-1 y B7-2, que se encuentran en las células presentadoras de antígenos. Estos ligandos son los mismos que los del receptor CD28, por lo tanto, van a competir, aunque CTLA-4 presenta una afinidad mil veces mayor que CD28.
El receptor CTLA-4 se sabe que se encuentra en los linfocitos T CD4 y CD8 efectores donde ejerce una acción inhibitoria, como ya se ha visto. Pero además está presente en los linfocitos T reguladores donde es fundamental para que ejerzan su actividad supresora.
Se realizaron experimentos con ratones knockout y se observó que se producía un trastorno linfoproliferativo, ocasionando el crecimiento excesivo de las células linfáticas, producido por la ablación del gen de CTLA-4 de estos sujetos.
Debido a que CTLA-4 tiene un papel inhibitorio en la activación de las células T se ideó bloquearlo para poder mejorar la respuesta antitumoral. Esta terapia se basa en la utilización de anticuerpos monoclonales y en sus primeros usos se observó la reducción del crecimiento tumoral en ratones. La terapia produce una acción relativamente exitosa y duradera aunque presenta ciertos efectos adversos. La activación de linfocitos T, en individuos a los que se aplica el tratamiento, se ve incrementada, lo que ocasiona una respuesta inmunológica autorreactiva. Como consecuencia, pueden producirse eccemas, endocrinopatías e irritación intestinal. Afortunadamente, estos efectos adversos pueden ser revertidos cesando la terapia y administrando agentes inmunomoduladores.
PD-1. Es un receptor de naturaleza proteica que implica otro punto de control inmunológico interfiriendo de forma negativa sobre la activación de los linfocitos T. Sus ligandos son PD-L1, expresado tanto en tejidos normales como en células tumorales, y PD-L2 que se manifiesta fundamentalmente en células presentadoras de antígenos. PD-1 se encuentra en los linfocitos T, y se expresa justo después de que se produzca la interacción con TCR.
Tras identificar el receptor PD-1, se desarrollaron ratones sin el gen que codifica dicho receptor y se observó que se producían procesos de autoinmunidad. Cuando se tuvo conocimiento de que PD-1 y PD-L1/L2 eran mecanismos de escape del tumor, se introdujo el bloqueo de PD-1 con el uso de anticuerpos monoclonales con acción neutralizante, para provocar el rechazo del tumor al incrementar la proliferación de linfocitos T efectores.
El uso de CTLA-4 es muy limitado comparado con el de PD-1, debido a su mayor selectividad. Además, los efectos adversos causados por fármacos de anticuerpos anti-PD-1 resultaron ser menores que los que se manifestaban en tratamientos con anticuerpos anti-CTLA-4. Se cree que el motivo radica en que CTLA-4 es un imprescindible regulador en el inicio de la activación de células T en los ganglios linfáticos, mientras que PD-1 efectúa su acción sobre todo en la periferia, durante la fase efectora de los linfocitos T. Es por ello que la inhibición de CTLA-4 tiene mayor probabilidad de producir clones con autorreactividad.
Actualmente, una vía en desarrollo relacionada con este campo es la combinación de los distintos tipos de anticuerpos generados, para conseguir una mayor eficacia. De hecho, ya se ha efectuado la combinación en melanoma obteniendo mejores resultados que con una monoterapia, aunque el problema reside en el incremento de la toxicidad.
Premio Nobel. El japonés Tasuku Honjo y el estadounidense James P. Allison han sido galardonados este año, 2018, por el descubrimiento de la inhibición de la regulación negativa del sistema inmunitario, un hallazgo realmente importante para el desarrollo de inmunoterapias innovadoras contra el cáncer. Por su parte, Allison investigó el denominado ‘antígeno 4 del linfocito T citotóxico’ (CTLA-4) en los años 90, y halló su función inhibitoria sobre los linfocitos T. Dedicó sus estudios a examinar el bloqueo de CTLA-4, desarrollando un anticuerpo. Al suprimir el freno sobre las células T, podían ejercer su acción para eliminar las células cancerosas. En principio el tratamiento se aportó en ratones, hasta 2010, que se implementó en humanos con melanoma avanzado.
Por otra parte, Honjo descubrió, en 1992, la llamada ‘proteína de muerte celular programada 1’ (PD-1) y de igual forma, su función inhibitoria sobre los linfocitos T. En 2012 fue publicado un estudio que demostraba la eficacia del bloqueo de PD-1 como diana terapéutica para el tratamiento de distintos tipos de cáncer. En definitiva, ambos se repartirán el premio, siendo sus descubrimientos una revolución en el tratamiento contra el cáncer.
La nueva generación. Además de las moléculas coinhibitorias descritas anteriormente, se han descubierto otras que han permitido desarrollar un mayor número de estrategias de bloqueo de puntos de control. De hecho, estas nuevas terapias ya han dado resultados muy buenos en ensayos clínicos. Algunos ejemplos son Tim-3 y Lag-3.
Tim-3. Es un receptor expresado en linfocitos infiltrantes de tumores o circulantes. Se ha probado su bloqueo en animales, ofreciendo resultados diversos, el control sobre el crecimiento tumoral no resultó eficiente, aunque en combinación con el bloqueo de PD-1 o CTLA-4 potenció la respuesta antitumoral. Actualmente se está evaluando la eficacia de anticuerpos monoclonales contra Tim-3, solos o en combinación, en ensayos clínicos de pacientes.
Lag-3. Es una proteína con estructura homóloga a CD4 localizada en linfocitos T CD4, CD8 y células NK. Su ligando es el MHC de clase II, al igual que para CD4, aunque la afinidad es mucho mayor para Lag-3. De la misma forma que cualquier punto de control inhibitorio frena la proliferación de linfocitos T y su bloqueo efectuado en modelos animales mostró la importancia de este receptor, pero no resultó suficiente para poder controlar el avance del tumor. En la actualidad se está estudiando cómo aplicar el bloqueo de Lag-3 mediante anticuerpos monoclonales, en tumores sólidos y hematológicos.
Conclusión y perspectivas de futuro
El bloque de puntos de control inmunológicos ha resultado ser una terapia que ha evidenciado buenos resultados, pero no es completamente efectiva para usarse sola. Se ha propuesto la combinación con otros tratamientos, de forma sinérgica, y la terapia génica podría ser una posibilidad. El empleo de la terapia génica incita la presentación masiva de TAAs (antígenos asociados a tumor), lo que produce un incremento en el número de Treg, generando así un aumento de la inmunosupresión. Se pretende evitar esta situación y producir una respuesta antitumoral reforzada, que se va a conseguir con la administración de anticuerpos contra algún punto de control inmunológico. Así, aumentará la proliferación de células T efectoras y de linfocitos T memoria que van a permitir un efecto protector a largo plazo. Esta propuesta de combinación de terapias se encuentra en vías de desarrollo mediante estudios en ensayos clínicos y los resultados obtenidos son prometedores, gracias a la mayor efectividad y selectividad del tratamiento.
