Estrategias Para Potenciar La Patología Del Alzheimer
Como ya se ha visto, la patogénesis de la EA se fundamenta principalmente en la cascada amiloide. Sin embargo, numerosas líneas de investigación han demostrado que para que se de la neurodegeneración, es imprescindible la inflamación ocasionada por la activación de las células gliales, incluyendo microglía y astrocitos, que se encuentran fundamentalmente próximas a las placas seniles de individuos con EA, lo que sugiere su importancia en la patogenicidad de la EA.
Las células de microglía son macrófagos residentes del sistema nervioso central (SNC) que en condiciones normales están en estado quiescente vigilando el SNC. La microglía cuenta con receptores de reconocimiento de patógenos (PRR), como el TLR o el scavanger, capaces de reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) y patrones moleculares asociados a daño (DAMPS), por lo que en presencia de patógenos se activan presentando actividad fagocítica, además de actuar como célula presentadora de antígeno.
Lo cierto es que la microglía activada juega papeles contradictorios en la patogénesis de EA, ya que ejerce tanto funciones beneficiosas como perjudiciales. Por un lado, aporta factores neuroprotectores, puede aclarar los péptidos βA y reparar tejidos dañados, pero por otro lado es neurotóxica debido a la producción de citocinas proinflamatorias, quimioquinas, óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) y de especies reactivas de oxígeno, que pueden alterar las funciones neuronales y producir daño celular.
La microglia interacciona tanto con βA como con APP mediante PRRs específicos, incluyendo CD14, CD36 y Toll-like receptors (TLR), que estén expresados en su superficie. Esta interacción es necesaria para la activación de la microglía, que es fenotípica y funcionalmente diversa, ya que la respuesta depende del tipo, intensidad y contexto del estímulo. En base a estos factores se puede generar un efecto neuroprotector o un efecto neurotóxico, ya que en general una activación moderada otorga efectos protectores facilitando la eliminación de βA, mientras que una sobreactivación por βA o APP desencadena una respuesta inflamatoria exagerada que empeora el proceso neurodegenerativo en la EA. Fakhoury M.
El péptido βA activa la microglía a través de los TLR 2,4 y 9 desencadenando una cascada de señalización que involucra a MyD88 y a la activación de factores de transcripción como NF-κB y AP-1.
Una vez que la microglía está activada, se inicia una cascada proinflamatoria que resulta en la liberación de moléculas citotóxicas como citocinas ( IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, IL-23, TNF-α, TGF-β), quimiocinas, proteasas, proteínas de fase aguda y proteínas del complemento que van a provocar además quimiotaxis de astrocitos alrededor de las placas. Estos elementos pro-inflamatorios desencadenan una cascada de eventos, como el estrés oxidativo, la demialinación y la apoptosis, que finalmente culminará en la neurodegeneración y declive cognitivo. Además, la microglía activada libera niveles elevados de glutamato, lo que induce excitotoxicidad, contribuyendo así a la neurodegeneración.
Se ha visto que hay una alta expresión de TLR2 y de MyD88 en el hipocampo y la corteza de pacientes con EA [11], siendo MyD88 una proteína adaptadora que es imprescindible para que tenga lugar la inflamación y se acentúe así la patología del Alzheimer-
Teniendo en cuenta esto, un modo de incrementar la neurodegeneración por medio de las microglías en la EA sería o bien aumentar la expresión de los TLR2 y de MyD88, para que así en presencia de bA haya una sobreactivación que desencadene una respuesta inflamatoria que provoque neurodegeneración, o bien sobreexpresar y sobreactivar el factor de transcripción NF-κB, para que haya una mayor cascada de citocinas proinflamatorias.
Por otro lado, se podría emplear un mecanismo más general, cómo diseñar un péptido que provoque una sobreactivación de la microglía, desencadenando así la neurotoxicidad.
Recapitulando, el péptido βA activa a la microglía, que a su vez reclutan a los astrocitos, que son las células gliales más abundantes y que en condiciones fisiológicas cumplen importantes funciones dentro del SNC, como dar soporte físico y metabólico a las neuronas, participar en la formación y mantenimiento de la barrera hematoencefálica, producir factores neurotrófico y neuroprotectores o como participar en los procesos de reparación dentro del SNC.
Los astrocitos son activados o por péptidos βA o en respuesta a daño, tras lo cual participan en la secreción de citocinas inflamatorias incluyendo IL-1, IL-6, y TNF-α, promoviendo así el proceso neurodegenerativo en EA.
Los astrocitos expresan una serie de receptores a través de los cuales interactúan con βA, como los receptores RAGE, LRP o scavenger. Por otro lado, los agregados de βA estimulan la producción de moléculas quimiotácticas como la proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1) que media el reclutamiento de los astrocitos al sitio de la lesión. Además, los bA activan en los astrocitos, al igual que en la microglía, el factor nuclear astroglial-kappa B (NFᴋB) lo potencia la producción de mediadores inflamatorios. Teniendo en cuenta todo esto, se podría potenciar la inflamación desencadenada y por tanto la neurodegeneración provocada, mediante mecanismos que sobreexpresen la señal desencadenada, ya sea por medio de los receptores o mediante la sobreexpresión de NF-ᴋB. Cabe mencionar que los astrocitos pueden producir bA por medio de TGF-β1 solo o IFN-γ en combinación con TNF-α o IL-1β, por lo que un modo para agravar la enfermedad sería señalizar a los astrocitos con estos factores para que haya una mayor producción de bA, potenciando así toda la respuesta neurodegenerativa.
Además, los astrocitos liberan diferentes factores tróficos que pueden o ser beneficiosos o perjudiciales en la EA, lo que se puede usar como estrategia para acentuar el daño. Por ejemplo, se ha visto que el GNFD mejora la función neuronal y el desarrollo cognitivo, mientras que la sobreexpresión de NGF por astrocitos deriva en la neurotoxicidad y en la pérdida degenerativa de las neuronas del hipocampo. Estos factores tróficos se pueden utilizar por tanto como estrategia para agravar la neurodegeneración de EA, por un lado, inhibiendo el GNFD y por otro lado sobreexpresando el NGF.
Resumiendo, hay muchas estrategias relacionadas con la inflamación de las células gliales por los cuales se puede intensificar la enfermedad del alzheimer, ya que en el desarrollo de la neurodegeneración no solo están implicados los péptidos bA, sino que los mediadores inflamatorios, además de generar efectos neurotóxicos, también estimulan el procesamiento de APP sobreexpresando la enzima beta secretasa 1, estableciendo así un círculo vicioso donde los bA activan las células gliales, que producen mediadores inflamatorios que estimulan a su vez la producción de bA que desencadenan de este modo una cascada de eventos que culminará en la neurodegeneración y declive cognitivo.
